La  Neuropatia Diabetica (ND) è definita dalla presenza di sintomi e segni di disfunzione dei nervi periferici in pazienti affetti da diabete mellito (DM) e in cui sono state escluse altre cause di neuropatia. E’ una delle più frequenti complicanze del DM.

Epidemiologia

Il DM coinvolge circa 435 milioni di persone nel mondo (il 5.9 % della popolazione mondiale) e la sua prevalenza è in continuo aumento. La prevalenza del DM nella popolazione aumenta con l’età. In Italia il 6 % della popolazione dopo i 50 anni è affetto da DM e tale percentuale sale al 20% dopo i 70 anni. Circa metà dei pazienti affetti da DM sviluppa nel corso della malattia una neuropatia che si manifesta con dolore neuropatico nel 15-25% dei casi .  La prevalenza della neuropatia nei pazienti diabetici viene stimata tra il 25 %  e il 50% in rapporto agli strumenti utilizzati per la diagnosi.  Nel “Rochester Neuropathy Study”, che ha incluso tra i criteri diagnostici  lo studio elettrofisiologico, è stata individuata una prevalenza della neuropatia del 66% nei pazienti con DM tipo 1 (DM1) e del 59% nei pazienti con DM tipo 2 (DM2). Nei primi  la neuropatia si manifesta in almeno il 20% dei casi dopo 20 anni di malattia, mentre nei secondi è presente già al momento della diagnosi di diabete nel 10-15% dei casi e la sua prevalenza sale al 50% dopo 10 anni di malattia.

La ND aumenta il rischio di dolore cronico, cadute, ulcerazioni cutanee, amputazioni e malattie cardiovascolari, impattando pesantemente sulla qualità di vita dei pazienti affetti.

Patogenesi ·

I meccanismi dello sviluppo delle ND non sono ancora completamente chiariti e numerose sono le ipotesi ed i modelli proposti. Verosimilmente, più meccanismi concorrono alla ND.

Secondo la teoria metabolica l’iperglicemia produce un aumento del glucosio intracellulare nel nervo (che come i vasi sanguigni, il cristallino ed i reni non richiede insulina per il trasporto del glucosio) con saturazione della via glicolitica abitualmente utilizzata. Il glucosio in eccesso entra nella via dei polioli e viene convertito in sorbitolo e  fruttosio dagli enzimi aldoso-reduttasi e dalla sorbitolo-deidrogenasi. L'accumulo di sorbitolo e di fruttosio conduce ad una riduzione del mioinositolo nel nervo che determina una ridotta attività della pompa Na+/K+-ATPasica di membrana, responsabile di un alterato trasporto assonale e di danno del nervo. Ricerche sperimentali nel topo diabetico hanno dimostrato che l'inibitore dell’aldoso-riduttasi migliora il quadro neuropatico.

La teoria vascolare prevede che la glicosilazione non enzimatica del collagene e di varie proteine delle pareti vasali porti alla formazione dei cosiddetti prodotti finali irreversibili della glicosilazione avanzata (AGE). Questi prodotti si accumulano nelle pareti dei vasi stessi reagendo in modo irreversibile con le proteine plasmatiche producendo fenomeni di aterosclerosi e portando allo sviluppo della microangiopatia diabetica. Inoltre, il legame crociato con componenti insolubili della membrana basale (come la laminina ed i proteoglicani) e della matrice extracellulare, aumenta la permeabilità capillare. Il danno neuronale è pertanto una conseguenza dell’ischemia endonevriale ma anche di un ruolo diretto degli AGE sul metabolismo cellulare, sul trasporto assonale e sulla capacità di riparazione cellulare. Tali effetti sarebbero più pronunciati a livello dei neuroni sensitivi dei gangli dorsali dove la barriera sangue-nervo è incompleta. Gli AGE hanno anche un effetto tossico diretto sulle cellule di Schwann.

La teoria infiammatoria-disimmune si fonda sull’ipotesi che la ND possa essere sostenuta da un meccanismo autoimmune. A sostegno di questa ipotesi vi sono i riscontri bioptici  di infiltrati infiammatori localizzati prevalentemente intorno ai vasi peri ed epinevriali del nervo surale prelevato in pazienti diabetici ed i successi terapeutici ottenuti con l’uso delle immunoglobuline endovena.

Infine, sono stati anche ipotizzati una disfunzione mitocondriale e un coinvolgimento dei fattori neurotrofici. In particolare, negli animali diabetici è stata osservata una ridotta produzione ed un rallentato trasporto del Fattore di Crescita Neuronale (NGF)

Sintomi ·

 In base al tipo e alla distribuzione del danno nervoso e alle fibre coinvolte, la neuropatia può manifestarsi con diversi quadri clinici diversi e con disturbi  che derivano dal prevalente coinvolgimento del sistema nervoso sensitivo,  del sistema nervoso vegetativo o del sistema motorio.

Nel 50% dei casi i sintomi sono simmetrici, coinvolgono gli arti distalmente, e sono prevalentemente sensitivi ma possono associarsi  deficit di forza e  disturbi disautonomici. Questo quadro clinico caratterizza la polineuropatia diabetica simmetrica distale.

Il paziente lamenta dolore che può essere costante o episodico e che descrive come bruciante, come da punture di spilli, a scosse, trafittivo, costrittivo o crampiforme.

Se sono interessate prevalentemente le fibre nervose mieliniche di grosso calibro (responsabili della percezione tattile fine) il paziente lamenta parestesie alle mani e ai piedi (sensazione di intorpidimento e formicolii) e camminando a piedi nudi ha la sensazione che un cuscinetto si interpone tra pianta del piede e pavimento. Percepisce la ridotta sensibilità tattile come la sensazione di toccare gli oggetti attraverso un guanto e questo si traduce in una difficoltà nello svolgimento di attività che coinvolgono i movimenti fini (manipolazione di piccoli oggetti, abbottonare/sbottonare la camicia ecc). Più raramente (nelle forme più gravi) il paziente lamenta una incertezza nella marcia che si rende evidente soprattutto quando viene meno il controllo visivo e quindi al buio o quando chiude gli occhi (atassia sensitiva).

Se la neuropatia è a carico delle fibre sensitive mieliniche di piccolo calibro e amieliniche (neuropatia delle piccole fibre) il paziente lamenta una ridotta capacità di riconoscere stimoli termici e dolorifici e pertanto può tagliarsi o scottarsi  senza rendersene conto. Questo quadro di deficit sensitivo può associarsi a sensazioni spontanee simili a punture di “spilli” o aghi, prurito, bruciori, freddo doloroso e fitte dolorose. Tali sintomi  spesso peggiorano di notte interferendo con il riposo notturno e talvolta il paziente trova sollievo mettendo i piedi in acqua fredda oppure camminando avanti e indietro per la stanza (sindrome delle gambe senza riposo).  Il paziente può lamentare fastidio al contatto con gli indumenti (calze, pigiama o lenzuola (stimolo tattile percepito come doloroso o allodinia meccanica) o riferire eccessivo dolore per uno stimolo nocicettivo di lieve entità (iperalgesia). I disturbi sensitivi possono avere un inizio unilaterale o asimmetrico, ma nelle fasi più avanzate di malattia hanno sempre una distribuzione bilaterale e relativamente simmetrica.  Inoltre, i sintomi sensitivi iniziano tipicamente a livello delle dita dei piedi per poi progredire in direzione prossimale, coinvolgendo nel tempo prima gli arti inferiori e poi quelli superiori. Nella maggior parte dei pazienti, l’interessamento delle fibre motorie è modesto e caratterizzato da lieve deficit della forza e del trofismo dei muscoli intrinseci dei piedi.

 I sintomi diasutonomici possono essere sfumati e passare inosservati per molto tempo. Il paziente può presentare cute secca agli arti inferiori per un deficit della funzione sudomotoria di cui non si rende conto mentre si lamenta per una eccessiva sudorazione (compensatoria) agli arti superiori e al tronco.  La ridotta sudorazione porterà nel tempo a facile affaticabilità ed intolleranza all’esercizio fisico e al caldo. La cute secca distale può essere causa di prurito ed è un fattore predisponente allo sviluppo di ulcere distali (su lesioni da grattamento, ferite e infezioni cutanee). Un aumento della frequenza cardiaca a riposo e soprattutto durante la stazione eretta (tachicardia da intolleranza ortostatica) può indicare un iniziale coinvolgimento del controllo autonomico cardiovascolare e una ridotta funzione del nervo vago,  mentre nelle fasi più avanzate di malattia può comparire ipotensione ortostatica.  In tal caso il paziente riferisce nel passaggio dalla posizione supina a quella eretta oppure dopo essere stato a lungo in piedi, sensazione di testa leggera e di svenimento (lipotimia) arrivando a collassare nelle fasi più avanzate di malattia. Per l’interessamento delle fibre simpatiche pupillo-dilatatrici possono essere presente miosi e disturbi dell’accomodazione, per cui il paziente lamenta difficoltà a mettere a fuoco soprattutto passando da un ambiente luminoso ad uno più buio.   Un alterato controllo autonomico della funzione gastrointestinale è frequente e si manifesta con stipsi e talora con diarrea. Il paziente può presentare anche disturbi urinari (flusso urinario debole, necessità di svuotare la vescica poco dopo aver urinato) e lamentare una disfunzione sessuale come riduzione delle secrezioni e della lubrificazione vaginale nelle donne e difficoltà nell’erezione nel maschio.

La neuropatia autonomica diabetica aumenta il rischio di sviluppo di severi episodi di ipoglicemia perché vengono meno i consueti segnali di allarme (tachicardia, sudorazione) ed è associata ad un maggiore rischio di mortalità per l’insorgenza anche di infarti miocardici silenti (ischemia miocardica senza dolore precordiale) o altre complicanze cardiovascolari.

Oltre ai sintomi descritti che si associano ad un quadro di neuropatia lentamente progressiva, il paziente può presentare sintomi legati ad un interessamento asimmetrico di uno (mononeuropatia) o più nervi  (multinevrite) generalmente con un esordio acuto o subacuto. Possono essere colpiti i nervi cranici tra cui più frequentemente il nervo oculomotore; in questo caso il paziente lamenta visione doppia (diplopia) e presenta strabismo e abbassamento della palpebra  (ptosi palpebrale).

Forma più rara di neuropatia diabetica è la poliradicolopatia che a sua volta comprende due quadri clinico-patologici, la neuropatia toraco-addominale e la più frequente radicoloplessopatia lombosacrale.

La neuropatia toraco-addominale si presenta in pazienti con età superiore ai 50 anni, è più comune nel DM2 e spesso si associa a perdita significativa del peso corporeo. Si presenta con sensazione di intenso bruciore, senso di costrizione, compressione a cintura, o, infine, di dolore profondo molto più intenso durante la notte, nel territorio di distribuzione delle radici toraciche e/o lombari superiori. E’ inizialmente unilaterale ma frequentemente diventa bilaterale con il progredire della malattia. Nello stesso territorio è apprezzabile un deficit sensitivo.  

La radicoloplessopatia lombosacrale, descritta anche come amiotrofia diabetica è presente nello 0.08% dei pazienti diabetici. Si verifica più frequentemente nei pazienti di sesso maschile, con età superiore ai 50 anni e con diabete scarsamente controllato. Una perdita significativa di peso è presente in circa il 50% dei pazienti. I sintomi abitualmente sono unilaterali, ma talora possono estendersi controlateralmente. La sintomatologia è inizialmente caratterizzata da dolore improvviso, severo, unilaterale, localizzato all’inguine e successivamente alla superficie anteriore della coscia. Nei giorni o nelle settimane successive si assiste alla comparsa di ipostenia ed ipotrofia dei muscoli  innervati dalle radici lombari più alte (ileopsoas, quadricipite, adduttori) e alla scomparsa del  riflesso rotuleo.

Terapia

Non esistono cure specifiche per trattare la ND. Uno stile di vita salutare con una dieta equilibrata e una moderata attività fisica che aiuti a  tenere sotto controllo la glicemia e a mantenere il giusto peso corporeo, escludendo altri fattori di rischio (fumo, alcool, eccessivo stress), è fondamentale per rallentarne la progressione e prevenirne le complicanze.

Per la prevenzione del piede diabetico è fondamentale una accurata igiene quotidiana con attenta ispezione della cute e delle unghie, uso di creme idratanti per evitare l’eccessiva secchezza della pelle e uso di calze di cotone e scarpe comode e morbide.

Sono disponibili farmaci sintomatici per trattare il dolore. Questi farmaci appartengono a 2 principali categorie:

-antiepilettici (gabapentin e pregabalin)

-antidepressivi triciclici come l’amitriptilina, o inibitori della ricaptazione della noradrenalina e serotonina (duloxetina, venlafaxina)

-Inoltre sono disponibili analgesici locali da utilizzare quando il dolore è localizzato (Capsaicina, Lidocaina)

 Può essere necessario gestire le complicanze relative ai disturbi disautonomici. In particolare:

-Disfunzione Urinaria. Un parziale svuotamento della vescica può portare a ristagno di urine e predisporre ad infezioni ricorrenti. Potrà essere di aiuto, bere adeguatamente (1.5-2 l di acqua al giorno) e svuotare la vescica ad intervalli fissi (ogni 2-3 ore) aiutandosi con manovre facilitanti, ad esempio massaggiando la regione sovrapubica.

-Disfunzione Digestiva. Modifiche della dieta possono essere di aiuto in caso di precoce sazietà (ricorrendo a pasti piccoli e frequenti) o stipsi (aumentando l’idratazione e il contenuto in fibre), diarrea (riducendo il contenuto di grassi e fibre).

-Alterato controllo pressorio. Un calo di pressione arteriosa quando si passa dalla posizione supina a quella eretta o quando si sta in piedi, o dopo i pasti, può essere contrastato con strategie comportamentali come bere 500 ml di acqua 20 min prima di alzarsi dal letto, indossare collant a compressione graduata (140 den) ed eventualmente una panciera, mangiare prevalentemente proteine e verdure limitando l’assunzione dei carboidrati a cena.  Ciò contrasterebbe eventuali picchi ipertensivi notturni. A tal fine può giovare anche alzare la testata del letto di 40 cm. Farmaci come la midodrina e il fludrocortisone sono disponibili quando le strategie comportamentali non sono più sufficienti.

-Disfunzione sessuale. Ci sono farmaci che migliorano le prestazioni sessuali ma non sono privi di effetti collaterali, pertanto vengono prescritti dopo accurata valutazione clinica. La secchezza vaginale nelle donne può essere trattata con lubrificanti.