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21 maggio 2019
Schede di patologia

Meningiti

La meningite è un’infiammazione acuta delle leptomeningi (pia madre e aracnoide) e del liquido cefalorachidiano contenuto nello spazio subaracnoideo. Le cause della meningite acuta possono essere infettive, generalmente virus e batteri, e non-infettive, quali disseminazione tumorale, processi autoimmuni, farmaci (meningiti asettiche). Le meningiti batteriche acute sono caratterizzate da infezione purulenta con associata reazione infiammatoria del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e rappresentano un’emergenza medica, gravata da un’alta frequenza di complicanze ed esiti neurologici. Per tali motivi è necessaria una diagnosi tempestiva delle meningiti batteriche e l’istituzione di adeguata terapia anti-batterica in tempi molto ristretti.

Negli ultimi anni si è assistito ad un calo nell’incidenza delle meningiti batteriche grazie alle vaccinazioni di fasce di popolazione e di soggetti a rischio, e parallelamente, ad un miglioramento delle tecniche di diagnostica microbiologica e virologica.

Di conseguenza le meningiti virali sono attualmente le forme diagnosticate con maggiore frequenza, anche se, a differenza delle forme batteriche, non esistono terapie antivirali di provata efficacia e mancano studi clinici sulla potenziale efficacia dell’acyclovir nelle forme da herpes.

 

EPIDEMIOLOGIA

La meningite virale, malattia non notificabile, rappresenta la forma più frequente di meningite con un’incidenza stimata per difetto tra 0,5-17 casi per 100.000 abitanti e una predilezione per soggetti in età infantile. La maggior parte dei casi sono dovuti a Enterovirus non polio, Herpesvirus (HSV-2 e VZV) e Arbovirus (West Nile virus e Toscana virus), questi ultimi con distribuzione geografica confinata a specifiche aree, comprese alcune regioni italiane. Da segnalare l’HIV come causa di meningite nel 25% dei pazienti con infezione primaria, e il virus della parotite nei soggetti non vaccinati.

Le forme batteriche, soggette a denuncia, sono in declino rispetto al passato per effetto dei programmi di immunizzazione su larga scala con vaccini coniugati anti-Streptococco pneumoniae (SP), Neisseria meningitidis (NM), Haemophilus influenzae (HI) tipo b. L’incidenza annuale è di 2,5-6 casi per 100.000 abitanti, con un tasso di mortalità di circa il 14%. Le cause più frequenti nell’adulto sono lo SP, Streptococco di gruppo B, NM, quest’ultima anche sotto forma di epidemie ricorrenti di meningite ogni 8-12 anni, HI, e Listeria monocytogenes. La fonte del contagio con NM sono i portatori sani, e solo in 1 caso su 200 la malattia viene trasmessa da soggetti affetti. Un’importante misura, da osservare sempre, è comunque la sorveglianza dei contatti. Per quanto riguarda lo SP non è necessaria la profilassi dei contatti, in quanto lo stato di portatore è frequente nella popolazione generale e l’infezione si presenta in forma sporadica. La profilassi antibiotica è invece indicata nella meningite da HI nei soggetti con contatto stretto.

 

PATOGENESI

Le infezioni batteriche dello spazio subaracnoideo possono essere causate da estensione diretta da focolai contigui attraverso le vene della diploe, mediante disseminazione ematogena da focolai distanti, o per cause iatrogene, quali presenza di shunt o derivazioni ventricolari esterne. Nelle forme acquisite in comunità la trasmissione avviene mediante contatto diretto con soggetti portatori o per inalazione mediante la diffusione di goccioline respiratorie o secrezioni nasali. In tali casi, l’evento iniziale è rappresentato dalla colonizzazione batterica a livello nasofaringeo e dalla successiva invasione intravascolare. Lo SP e la NM sono resistenti alla fagocitosi e alla lisi complemento-mediata e dal distretto vascolare possono raggiungere e proliferare nei plessi corioidei e guadagnare l’accesso agli spazi subaracnoidei. In tale sede si assiste a rapida proliferazione batterica con induzione di marcata risposta infiammatoria e rilascio di componenti della parete cellulare batterica, quali lipopolisaccaride acido, acido teoico e peptidoglicani. Queste molecole inducono una marcata reazione infiammatoria meningea con conseguente espressione e rilascio di citochine e chemochine infiammatorie, aumento della permeabilità vascolare e richiamo di cellule infiammatorie circolanti. L’essudato subaracnoideo, composto da leucociti e materiale proteinaceo può compromettere il circolo liquorale e provocare idrocefalo comunicante o ostruttivo. Inoltre, il rilascio di prodotti tossici derivanti dalla degranulazione dei polimorfonucleati neutrofili induce edema citotossico e morte cellulare. Nelle fasi precoci si assiste ad aumento e successivo decremento del flusso cerebrale, fenomeni vasculitici a carico dei vasi subaracnoidei e trombosi dei seni venosi, con conseguente edema vasogenico.

La maggioranza dei virus che causano infezioni cerebrali accede a livello orofaringeo, si moltiplica nei tessuti linfatici e si diffonde nel circolo (fase viremica). L’invasione dello spazio subaracnoideo/tessuto cerebrale avviene attraverso i plessi corioidei, o mediante passaggio diretto o indiretto (linfociti infetti con modalità denominata “cavallo di Troia”)  attraverso la barriera emato-encefalica. Raramente l’invasione virale avviene mediante trasporto assonale retrogrado. La presenza dei virus nello spazio subaracnoideo causa una reazione infiammatoria con reclutamento linfocitario e la reazione cellulare è accompagnata da rilascio di citochine infiammatorie e produzione anticorpale da parte delle plasmacellule.

 

SINTOMI E DIAGNOSI

La meningite batterica può avere un esordio acuto fulminante con progressione nell’arco di ore, specialmente nella popolazione pediatrica, oppure può presentarsi in modo subacuto con peggioramento progressivo nell’arco di qualche giorno, quadro tipicamente osservabile nei soggetti immunodepressi e negli anziani. Febbre, cefalea e rigidità nucale rappresentano la classica triade clinica, alla quale si associa un’alterazione dello stato mentale. La rigidità nucale, caratterizzata da dolore ai movimenti volontari del collo e resistenza passiva alla flessione del collo, ma non generalmente alla rotazione laterale, rappresenta il segno patognomonico dell’irritazione meningea. La rigidità nucale non deve essere confusa con la rigidità cervicale da spondilosi, artrosi e altre patologie osteoarticolari, o con l’ipertono/rigidità cervicale da patologie extrapiramidali, Altri segni classici di irritazione meningea sono il segno di Kernig (evocazione di dolore all’estensione della gamba con paziente supino e coscia flessa sull’addome), e il segno di Brudzinski (flessione alle anche e ginocchia alla flessione passiva del collo. Questi ultimi segni possono essere assenti in varie condizioni, quali grave alterazione dello stato mentale, fasce estreme d’età, immunodepressione, e quindi il loro valore diagnostico è incerto. Un ridotto livello di coscienza, da letargia a stupor o coma, è quasi sempre presente nelle forme batteriche. Sintomi di accompagnamento sono rappresentati da fotofobia, nausea, vomito. Crisi epilettiche sono osservabili nella fase di presentazione clinica o durante l’evoluzione in circa il 25% dei pazienti. Crisi focali suggeriscono la presenza di infarti arteriosi o venosi focali, edema, emorragia, mentre l’occorrenza di crisi generalizzate è secondaria a iperpiressia, iponatriemia, o a cause iatrogene. Altre complicanze sono rappresentate da idrocefalo su base ostruttiva o da alterato riassorbimento liquorale, infarti cerebrali o spinali, neuropatie craniali, perdita dell’udito. L’ipertensione endocranica è una delle complicanze più gravi nelle meningiti batteriche e rappresenta la causa di deterioramento dello stato di coscienza, accompagnato da papilledema, midriasi scarsamente reattiva, paralisi bilaterale del VI nervo cranico, e dal riflesso di Cushing (ipertensione, bradicardia, bradipnea). Un caratteristico rash cutaneo maculo-papulare ad evoluzione petecchiale con interessamento del tronco, arti, congiuntiva e mucose è tipico della meningite meningococcica, forma potenzialmente letale con decesso nell’arco di ore. L’infezione da NM può presentarsi sotto forma di sepsi o come meningite/sepsi e complicarsi con infarto emorragico surrenale bilaterale (sindrome di Waterhouse-Friderichsen).                                                                               

Nel sospetto di meningite batterica è necessario raccogliere immediatamente campioni di sangue per emocoltura e quindi iniziare tempestivamente una terapia antimicrobica empirica in associazione a desametasone. Per la diagnosi di meningite batterica è assolutamente indispensabile l’esame del liquor cefalorachidiano. Pertanto, una volta escluse controindicazioni e/o la necessità di eseguire esami radiologici, si procede all’esecuzione di puntura lombare con rilevamento della pressione di apertura e la raccolta di campioni da inviare al laboratorio. A differenza dell’emocoltura, che deve essere effettuata su campioni ematici ottenuti prima della somministrazione di antibiotici, I campioni di liquor possono essere ottenuti anche qualche ora dopo l’instaurazione della terapia, senza inficiare i risultati dal punto di vista della tipizzazione citologica dei batteri con colorazione Gram (positività <90%), e la rilevazione degli acidi nucleici batterici mediante “polymerase chain reaction” (PCR). Le alterazioni liquorali nel paziente con meningite batterica sono caratterizzate da aspetto torbido, aumento dei leucociti (da 100 a 50.000/mm3) con prevalenza dei polimorfonucleati neutrofili (>80%), ipoglicorrachia (<40 mg/dL, o rapporto glicorrachia/glicemia <0,4), aumento della concentrazione proteica (>45 mg/dL). Il liquor va inoltre sottoposto ad esame colturale, che risulta positivo in oltre l’80% dei casi, mentre  le colture ematiche sono positive nel 60%.

Le meningiti virali sono caratterizzate da cefalea frontale o retro-orbitaria, accentuata dai movimenti oculari, febbre, e irritazione meningea con lieve rigidità nucale. Sintomi di accompagnamento sono rappresentati da mialgie, anoressia, dolori addominali, diarrea, nausea, vomito. Letargia lieve o sonnolenza possono essere presenti, tuttavia raramente si osservano gravi disturbi di coscienza, che quando presenti suggeriscono la presenza di altre cause o di encefalite. Segni neurologici focali o crisi epilettiche sono tipicamente assenti.

L’aspetto del liquor nelle meningiti virali varia da chiaro a opalescente. Inoltre è presente pleiocitosi (50-500 cellule/mm3) a prevalenza linfocitaria e lieve aumento della concentrazione proteica (0.6-09 mg/dL) con glicorrachia normale.

 

TERAPIA

E’ raccomandabile che il paziente con sospetta meningite batterica inizi immediatamente una terapia empirica combinata con desametasone, seguito a distanza di 15-20 minuti da cefalosporine di terza/quarta generazione e vancomicina.  L’ampicillina deve essere aggiunta alla terapia empirica in soggetti con età <3anni e >55 anni, o in pazienti immunodepressi di qualsiasi età per assicurare una copertura contro la Lysteria monocytogenes. Altre combinazioni terapeutiche vanno considerate in casi con neutropenia e in soggetti che hanno subito interventi chirurgici o traumi o nel sospetto di infezione con anaerobi gram-negativi.

Subito dopo la tipizzazione dell’agente patogeno va eseguita terapia specifica.

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