NATALIZUMAB
Introduzione
Il Gruppo di Studio sulla sclerosi multipla (SM) della Società Italiana di Neurologia (SIN) ha ritenuto opportuno procedere a una valutazione specifica delle problematiche relative all’impiego del nuovo farmaco natalizumab (Tysabri, Biogen –Idec MA, USA e Elan Pharmaceutical, Dublin, Ireland), di prossima introduzione sul mercato Italiano, in considerazione del peculiare profilo del rapporto efficacia/sicurezza.
La valutazione si è basata sulle evidenze attualmente disponibili in letteratura sull’efficacia e sicurezza del farmaco [1-10], sulla documentazione prodotta dall’FDA [11] e dall’EMEA [12], e sul documento prodotto dal Comitato Scientifico dell’Associazione Italiana SM.
In particolare, i neurologi Italiani hanno enucleato alcuni aspetti giudicati di particolare rilievo, ed hanno elaborato un consenso fornendo alcune raccomandazioni sull’utilizzo del farmaco, al fine di assistere il neurologo clinico nella condotta terapeutica, di favorire una maggiore uniformità nella pratica clinica tra i centri per la SM, e, al tempo stesso, al fine di contribuire alla tutela della sicurezza dei pazienti relativamente alla somministrazione e al monitoraggio della terapia.
Il presente documento è stato valutato e sottoscritto anche dalla Società dei Neurologi Neurochirurghi e Neuroradiologi Ospedalieri (SNO).
Indicazioni
Nell’accogliere le 2 principali indicazioni previste dall’EMEA, descritte ai punti A e B, si forniscono alcuni suggerimenti per la loro operativa traduzione nella pratica clinica.
Si sottolinea innanzitutto l’importanza dell’accuratezza della diagnosi di SM RR in ogni singolo paziente, in base ai criteri internazionalmente riconosciuti [13, 14].
Il farmaco non deve essere usato nei pazienti con decorso secondariamente progressivo (SP) con o senza ricadute o primariamente progressivo (PP), non esistendo sufficienti evidenze di efficacia in queste forme.
- Pazienti con SM RR non rispondenti alle terapie immunomodulanti attualmente approvate.
“Pazienti con SM recidivante-remittente che non abbiano risposto ad un ciclo terapeutico completo e adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate per la SMRR. I pazienti dovrebbero avere avuto almeno 1 ricaduta nell’anno precedente mentre erano in terapia, ed avere almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM encefalica o almeno 1 lesione captante gadolinio”
Vengono suggerite le seguenti raccomandazioni:
- I farmaci immunomodulanti dovrebbero essere stati usati per un periodo di tempo adeguato a stabilire la risposta del paziente. Sulla base dell’esperienza clinica e di alcune indicazioni della letteratura [15-17] viene consigliata un’osservazione di almeno 12 mesi, salvo casi in cui la mancata risposta con persistente attività di malattia sia chiaramente documentabile in un arco di tempo più breve.
Nel riconoscere che nella pratica clinica il farmaco sarà essenzialmente destinato ai pazienti non rispondenti alle terapie di prima linea per la SM RR, si sottolinea l’obiettiva difficoltà di una definizione ottimale della condizione di non rispondente, in assenza di linee-guida e criteri univoci [18]. Ciò premesso, si propongono i seguenti criteri:
- almeno 2 ricadute nel corso dell’ultimo anno;
- nel caso di un’unica ricaduta nel corso dell’ultimo anno, si raccomanda di valutare la severità della ricaduta e il suo incompleto recupero, con disabilità residua comunque non inferiore a 2 sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) [15-17].
Si sottolinea l’esplicito riferimento all’attività clinica della malattia. L’attività subclinica evidenziata alla RM -- comparsa di nuove lesioni captanti gadolinio o di nuove lesioni in T2 rispetto ad un esame recente -- è un importante elemento di supporto. Tuttavia, quando non associata a ricadute e modificazioni del quadro clinico, non è considerata sufficiente a definire con certezza la condizione di non rispondente, pur costituendo un “elemento di allarme” che rende opportuno un più stretto monitoraggio RM e clinico del paziente.
- Paziente con SM RR grave a rapida evoluzione
“Pazienti con SM recidivante-remittente grave a rapida evoluzione, definita da 2 o più ricadute invalidanti nell’ultimo anno, e nuove lesioni alla RM encefalica: 1 o più lesioni captanti il gadolinio o un significativo incremento del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata recentemente”
Si propone:
- per la severità delle ricadute nell’ultimo anno valutare l’ incompleto recupero, con disabilità residua non inferiore a 2 sulla EDSS;
- per la valutazione del carico lesionale in T2 far riferimento sia alle variazioni numeriche che a quelle volumetriche delle lesioni in T2;
- considerare per il confronto un esame RM recente, eseguito comunque non più di 12 mesi prima.
L’impiego del farmaco come prima opzione terapeutica -- in pazienti cioè mai trattati precedentemente con altri farmaci immunomodulanti o immunosoppressori – deve essere basato su un’ attenta e rigorosa selezione di casi con SM RR effettivamente grave e rapidamente evolutiva, in cui non si ravvisino migliori alternative terapeutiche.
In tali casi il neurologo dovrebbe valutare appieno il rapporto costo/beneficio nel singolo paziente rispetto all’uso di terapie alternative, sia immunomodulanti (ad esempio BIFN ad alte dosi) che immunosoppressive (ad esempio mitoxantrone-MTX o ciclofosfamide-CTX) cui tali forme presentano generalmente una risposta.
- Impiego di altri farmaci
Il farmaco deve essere usato esclusivamente in monoterapia e non devono essere effettuate associazioni con altri farmaci immunomodulanti o immunosoppressivi.
Non sono controindicati brevi cicli di steroidi usati come terapia delle ricadute.
Nei pazienti trattati precedentemente con immunosoppressori, si raccomanda particolare attenzione nell’escludere una condizione di immunodepressione, fornendo i seguenti suggerimenti:
- escludere la presenza di processi infettivi in atto;
- verificare i valori della conta e della formula leucocitaria, in particolare dei linfociti, e del profilo immunologico, in particolare dei linfociti CD4 e CD8 e del loro rapporto;
- valutare con particolare cautela l’impiego del farmaco nei pazienti precedentemente trattati con mitoxantrone e ciclofosfamide che possono presentare un’immunodepressione prolungata;
- osservare un follow-up rigoroso del paziente ai fini del tempestivo riconoscimento e trattamento di eventuali infezioni opportunistiche o altre complicanze.
In assenza di indicazioni certe in letteratura, non è possibile al momento stabilire un consenso relativamente ad un periodo di “wash –out” dopo trattamenti immunomodulanti ed immunosoppressivi [19]. Si ritiene comunque prudente suggerire un “wash-out” di almeno 3 mesi per azatioprina, ciclosporina, metotrexato, immunoglobuline e.v. e di almeno 6 mesi per MTX e CTX, soprattutto se i farmaci immunosoppressori sono stati usati a dosi piene, secondo i correnti standard di utilizzo. Tuttavia, in alcuni casi particolarmente aggressivi, che peggiorano rapidamente con ricadute e accumulo di disabilità dopo la sospensione della terapia con MTX o CTX, il periodo di wash-out di può essere ragionevolmente ridotto.
Nel caso di precedente utilizzo di farmaci immunomodulanti (BIFN e GA), sembra ragionevole proporre una sospensione di almeno un mese.
In tutti i casi trattati è essenziale predisporre un sistema efficiente di farmacovigilanza durante tutta la durata della terapia e nel periodo seguente la sospensione (almeno 2-3 anni), per il monitoraggio della sicurezza del farmaco (vedi anche punto 4).
- Follow-up e farmacovigilanza
Il paziente dovrà essere sottoposto a un follow-up regolare, con controlli clinici all’inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi dall’inizio, quindi almeno semestrali, inoltre in occasione di ogni ricaduta o peggioramento del quadro clinico.
Dovrebbe essere disponibile una RM eseguita preferibilmente all’inizio del trattamento con natalizumab, e comunque entro gli ultimi 3 mesi. Si raccomanda inoltre di eseguire regolari controlli RM durante la terapia, semestralmente nel primo anno, quindi almeno ogni 12 mesi.
Si raccomanda di mettere a disposizione dei centri una “check-list” e un algoritmo diagnostico per lo screening e la diagnosi della leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), come pure la “carta d’allerta” elaborata per il paziente.
Si sottolinea l’importanza fondamentale di stabilire un efficiente sistema di farmacovigilanza sul territorio nazionale. A tale fine, i principali dati clinici, strumentali e di laboratorio del paziente e le informazioni sugli eventi avversi, raccolti in base a un modulo standardizzato (da predisporre), dovranno essere inseriti in un registro nazionale dei pazienti trattati con natalizumab.
- Consenso informato e informazioni al paziente
Si raccomanda l’adozione di un modulo di consenso informato e di informazioni al paziente uniforme tra i centri (da predisporre), con informazioni esaustive sulle indicazioni terapeutiche e su rischi ed effetti collaterali, che dovrà essere firmato congiuntamente dal paziente e dal neurologo. Una copia del consenso andrà consegnata al paziente, l’altra andrà conservata nella cartella clinica.
In particolare, le informazioni al paziente dovrebbero contenere un esplicito riferimento al rischio di LMP, patologia grave e potenzialmente letale, e riportare la stima del rischio fornita in letteratura, pari a circa 1 per 1000 pazienti trattati per una media di 17,9 mesi (IC 95% 0.2-2.8) [10].
- Requisiti dei centri di prescrizione
In Italia, con riferimento alle terapie immunomodulanti già in uso per la SM, il Ministero della Salute e gli Assessorati alla Sanità delle Regioni hanno identificato alcuni centri clinici idonei al trattamento specifico della SM, in base alle loro caratteristiche strutturali e organizzative e alla esperienza clinica specifica.
In particolare, per la somministrazione del farmaco, si dovrà certificare:
- esperienza nella diagnosi, terapia e follow-up del paziente con SM;
- esperienza specifica nel trattamento con farmaci immunomodulanti e immunosoppressivi, inclusa la somministrazione endovenosa di MTX e CTX;
- possibilità di eseguire entro un limite di 72 ore un esame RM nel sospetto di LMP;
- disponibilità di un laboratorio di analisi di riferimento per l’esecuzione di PCR su sangue e liquor nel sospetto di LMP o altre infezioni;
- possibilità di effettuare plasmaferesi e terapia infusiva con IgG in caso di LMP;
- possibilità di mettere in atto tempestivamente il trattamento di eventuali reazioni di ipersensibilità e rapida reperibilità nella struttura di un anestesista rianimatore, almeno per le prime 2 infusioni.
L’autocertificazione dovrà essere firmata dal Responsabile dell’Unità Operativa ed inviata alla ASL, alla Regione e all’AIFA, e dovrà contenere un elenco nominativo del personale medico e paramedico incaricato del trattamento.
Gli operatori medici e paramedici incaricati del trattamento dovranno eseguire preliminarmente un “training” specifico sull’uso del farmaco, modalità di somministrazione, possibili effetti collaterali, reazioni allergiche, e sulla fisiopatologia, clinica, diagnosi e terapia della LMP. I neuroradiologi dovranno eseguire un “training” sugli aspetti radiologici importanti per la diagnosi di LMP. Il “training” sarà condotto da esperti nazionali ed internazionali indipendenti, in collaborazione con le Società Scientifiche. L’onere sarà a carico della Ditta produttrice.
I sei centri che hanno già esperienza nel trattamento con natalizumab (Bari, Cagliari, Genova, Milano, Padova, Roma) metteranno a disposizione un servizio di consulenza per i sanitari degli altri centri.
Conclusioni
Il presente documento, elaborato dal Gruppo di Studio sulla SM della SIN, e sottoscritto dalla SNO, rappresenta la posizione condivisa dei neurologi che operano nei centri SM in Italia.
Il documento fornisce alcune raccomandazioni relative alla condotta terapeutica, atte a chiarire le principali indicazioni e limitazioni di utilizzo del farmaco, gli elementi essenziali del consenso informato del paziente, e i requisiti necessari per la somministrazione e il monitoraggio della efficacia e sicurezza della terapia nel corso del follow-up del paziente.
Nel documento si raccomanda uno specifico “training” di tutti gli operatori sanitari coinvolti nell’ utilizzo del farmaco.
Si sottolinea inoltre l’importanza dell’attivazione di un registro nazionale dei casi trattati e di un efficiente sistema di farmacovigilanza.
Infine, riconoscendo le difficoltà dovute alla insufficienza delle evidenze attualmente disponibili su alcuni specifici aspetti, i neurologi Italiani convengono sulla necessità di aggiornare gli elementi essenziali del consenso e le raccomandazioni cliniche dopo i primi 18 mesi di utilizzo del farmaco, e comunque qualora emergano per la comunità scientifica nuove significative evidenze relative alla sicurezza ed efficacia della terapia.
Bibliografia
1. Kleinschmidt-DeMasters, B.K. and K.L. Tyler, Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med, 2005. 353(4): p. 369-74.
2. Langer-Gould, A., et al., Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med, 2005. 353(4): p. 375-81.
3. Miller, D.H., et al., A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 2003. 348(1): p. 15-23.
4. Polman, C.H., et al., A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 899-910.
5. Rudick, R.A., et al., Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 911-23.
6. Sheremata, W.A., et al., A safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology, 1999. 52(5): p. 1072-4.
7. Tubridy, N., et al., The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. The UK Antegren Study Group. Neurology, 1999. 53(3): p. 466-72.
8. Van Assche, G., et al., Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn's disease. N Engl J Med, 2005. 353(4): p. 362-8.
9. Yednock, T.A., et al., Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature, 1992. 356(6364): p. 63-6.
10. Yousry, T.A., et al., Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 924-33.
11. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/natalizumab/default.htm. [cited.
12. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tysabri/tysabri.htm.
13. McDonald, W.I., et al., Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001. 50(1): p. 121-7.
14. Polman, C.H., et al., Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol, 2005. 58(6): p. 840-6.
15. Treatment optimization in multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol, 2004. 11(1): p. 43-7.
16. Freedman, M.S., et al., Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci, 2004. 31(2): p. 157-68.
17. Karussis, D., et al., A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol, 2006. 13(1): p. 61-71.
18. Portaccio, E., et al., Response to interferon-beta therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: a comparison of different clinical criteria. Mult Scler, 2006. 12(3): p. 281-6.
19. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/minutes/2006-4208M1.pdf#search=%22wash-out%20study%20tysabri%20fda%22.
La determinazione sul siero della PCR del JC virus prima di iniziare la terapia con natalizumab è considerata utile; tuttavia, allo stato attuale delle conoscenze, non viene indicata come indispensabile nello screening di routine per tutti i pazienti candidati al trattamento.
Infine, si ritiene utile la creazione di un servizio per la determinazione degli ATC anti-natalizumab, rilevabili nel 6% circa dei soggetti trattati e associati a una riduzione della risposta terapeutica [3, 4, 5].Tale determinazione è importante nei pazienti eventualmente non rispondenti alla terapia con natalizumab, per la conferma del giudizio di inefficacia e la sospensione della terapia.
|
