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LINEE GUIDA
DIAGNOSTICHE - TERAPEUTICHE

• Linee guida per la diagnosi della Malattia di Charcot-Marie-Tooth e delle neuropatie correlate
• Linee guida per la prevenzione primaria e secondaria dell'ictus cerebrale
• Linee Guida sulla Diagnosi di Demenza e di Malattia di Alzheimer
• Linee Guida sulla Diagnosi di Demenza e di Malattia di Alzheimer (revisione febbraio 2004)
• Linee Guida sulla Malattia di Parkinson

LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI CHARCOT-MARIE-TOOTH E DELLE NEUROPATIE CORRELATE*

* Ufficialmente approvate dalla SIN.
Con il contributo del Gruppo di Studio SIN / SNO per le Linee Guida e gli Standard Operativi in Neurologia:
Dr. F. Cornelio, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano; Dr. E. Beghi, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano - Ospedale S. Gerardo, Monza; Dr.ssa A. Citterio, IRCCS Fondazione C. Mondino, Pavia; Dr.ssa G. Filippini, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano; Dr. R. Grilli, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano.

GRUPPO DI LAVORO AD HOC DEL GRUPPO DI STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO - Vittorio CRESPI, neurologo esperto in bioetica, Ospedale di Vimercate (MI) - Gian Maria FABRIZI, neurologo esperto in biologia molecolare, Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione, Università di Verona - Paola MANDICH, genetista medico, Dipartimento di Oncologia, Biologia e Genetica e Servizio di Genetica Medica, Università di Genova e Az. Ospedaliera Ospedale S.Martino e Cliniche Universitarie Convenzionate - Davide PAREYSON, neurologo clinico, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano - Fabrizio SALVI, neurologo clinico, Dipartimento di Science Neurologiche, Ospedale di Bellaria - Lucio SANTORO, neurofisiologo clinico, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università Federico II di Napoli - Angelo SCHENONE, neurologo clinico e neuropatologo, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Genova - Franco TARONI, neurologo esperto in genetica molecolare, Istituto Nazionale Neurologico "C . Besta", Milano CORRISPONDENZA Dr. Davide Pareyson Dipartimento di Neurologia, Istituto Nazionale Neurologico "C . Besta" Via Celoria 11, Milan - Italy Tel/Fax 02.2394.293 E-mail: dpareys@tin.it

Argomento e obiettivi delle linee guida Criteri diagnostici - terminologia e definizioni Quando, perchè e come attivare la diagnosi genetica Diagnosi differenziale L'analisi genetico-molecolare Flowchart A e B Allegato A - Metodi di analisi molecolare Allegato B - Metodologia Allegato C - Diagnosi molecolare: aspetti etici e procedurali Bibliografia Ringraziamenti

ARGOMENTO E OBIETTIVI DELLE LINEE GUIDA

Le neuropatie ereditarie costituiscono un gruppo di malattie di comune riscontro nella pratica clinica: la Malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) ha una prevalenza elevata, stimata in 1:2,500 [1,2], ed è una tra le più frequenti patologie ereditarie. I recenti e continui avanzamenti nel campo della genetica molecolare ne hanno modificato radicalmente l'approccio clinico. Il difetto genetico in alcuni casi rientra addirittura nella definizione diagnostica della neuropatia (es. malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, da alterazioni del cromosoma 17p) e comunque l'indagine genetico-molecolare fa ormai parte del corredo diagnostico delle neuropatie periferiche. Si è quindi ritenuto utile riassumere le informazioni necessarie per un approccio ordinato e razionale alla diagnosi delle neuropatie ereditarie, per una corretta utilizzazione di uno strumento diagnostico sofisticato quale l'analisi molecolare, e per evitare esami inutili e dispendiosi.
L'argomento delle presenti linee guida è quindi costituito dal processo diagnostico della Malattia di Charcot-Marie-Tooth e delle Neuropatie correlate (la neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da compressione [HNPP] e la malattia di Dèjèrine-Sottas [DSS]) con particolare riferimento al ruolo delle indagini genetico-molecolari.
L'obiettivo è di chiarire:
a) quando e come tali esami vadano richiesti nell'iter diagnostico delle neuropatie in oggetto;
b) le informazioni che i test genetici sono in grado di fornire;
c) quali siano le diverse metodiche e il loro grado di affidabilità.
La scelta di queste neuropatie è dettata dalle seguenti ragioni:
a) sono complessivamente le più frequenti,
b) sono geneticamente diagnosticabili,
c) hanno un iter diagnostico simile.
L'iter diagnostico proposto prevede, oltre agli esami genetici, la valutazione clinica, neurofisiologica ed eventualmente neuropatologica del paziente.
Destinatari iniziali di queste linee guida sono i neurologi e i genetisti medici.

CRITERI DIAGNOSTICI - TERMINOLOGIA E DEFINIZIONI

Con l'acronimo inglese HMSN (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy) si indica l'insieme delle neuropatie ereditarie sensitivo-motorie. La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) tipo 1 e tipo 2 corrispondono alla HMSN I e II; la malattia di Dèjèrine-Sottas (DSS) corrisponde alla HMSN III. In questa sede, tuttavia, utilizzeremo gli eponimi in quanto prevalenti nella letteratura anche recente.

Malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) [3-9]

È la più frequente neuropatia periferica ereditaria (prevalenza 1:2.500). È caratterizzata da: ipotrofia e debolezza muscolare prevalentemente localizzata a livello distale degli arti inferiori (distribuzione peroneale), simmetrica, a decorso lentamente progressivo, generalmente accompagnata da ipo/areflessia osteotendinea, ipoestesia superficiale e profonda, piede cavo e dita a martello. Ereditarietà: autosomica dominante, X-linked dominante, eccezionalmente autosomica recessiva. Relativamente frequente è l'evenienza di mutazioni di nuova insorgenza (mutazioni de novo ) [10,11].
È suddivisa in:
CMT1 = forma demielinizzante con riduzione delle Velocità di Conduzione Motorie (VCM) a £ 38 m/sec agli arti superiori (n. mediano) e fenomeni di demielinizzazione e rimielinizzazione segmentaria con "onion bulbs" alla biopsia del nervo periferico [4-7]. È il sottotipo più frequente (rappresenta circa i 2/3 dei casi di CMT) [2,7,8].
CMT2 = forma assonale, VCM relativamente conservate (³ 38 m/sec agli arti superiori), sofferenza assonale cronica alla biopsia (rappresenta circa il 20-30% dei casi di CMT) [2,4-8].
Ulteriore suddivisione in base alla localizzazione cromosomica e ai geni coinvolti: CMT1.
È suddivisa in:
CMT1A [1,5,12-15], associata ad alterazioni nella regione cromosomica 17p11.2-12 che contiene il gene della Proteina della Mielina Periferica 22 ( PMP22 ): duplicazione di 1.5 megabasi [16,17] (frequenza = 68-90% dei casi di CMT1) [3,6,11,18] o mutazioni puntiformi nel gene PMP22 (frequenza = 1%) [11];
CMT1B, associata a mutazioni nel gene della proteina della mielina P0 ( MPZ ) sul cromosoma 1q22 (frequenza = 4%) [3,6,9,11]. Esiste sicuramente almeno un altro locus cromosomico, per cui si parla di CMT1C per le famiglie nelle quali è esclusa un'associazione della malattia con i loci 17p e 1q (frequenza ignota) [3,5,9].
CMTX: cromosoma Xq13-22, associata a mutazioni del gene della connessina 32 ( Cx32 ) [3,5,6,9]. Un tempo ritenuta rara, potrebbe rappresentare sino al 20% delle forme di CMT in generale [8]. Si caratterizza per l'assenza di trasmissione da maschio a maschio. Fenotipo clinico più grave nei maschi rispetto alle femmine (queste ultime possono anche essere asintomatiche). Alterazioni elettrofisiologiche più marcate nei maschi con aspetti prevalentemente demielinizzanti (VCM comprese tra 18 e 40 m/sec), più lieve nelle femmine con aspetti prevalenti di neuropatia assonale (range delle VCM più simile a quello della CMT2 = 25-61 m/sec) [19,20]. Biopsia nervosa: a differenza della CMT1 reperti generalmente suggestivi di prevalente sofferenza assonale [21].
CMT2: nessuna mutazione in singoli geni è stata finora identificata; suddivisione, in base a studi di linkage, in [3,9]:
CMT2A cromosoma 1p36.
CMT2B cromosoma 3q13-22.
CMT2C locus non identificato, caratterizzata clinicamente da interessamento di corde vocali e diaframma.
CMT2D cromosoma 7p14.
Esiste anche la forma spinale (CMT spinale o HMN distale - Hereditary Motor Neuropathy): fenotipo clinico simile, interessamento esclusivamente motorio distale (rientra tra le malattie del II motoneurone ad espressione distale) [3-6]. È stato riportato linkage con il cromosoma 12q24 in una singola famiglia [22].
Sotto la sigla CMT4 sono raccolte le rare forme di CMT ad eredità autosomica recessiva [3,9,23]. Comprendono:
CMT4A, forma demielinizzante rara e severa osservata in Tunisia, in linkage con il cromosoma 8q13-21.1; è descritta anche una forma che mappa sul cromosoma 5q23-33.
CMT4B, forma demielinizzante, descritta anche in Italia, caratterizzata da una peculiare alterazione neuropatologica della mielina (myelin outfoldings); è geneticamente eterogenea, essendo stato dimostrato in una famiglia, ma escluso in un'altra, il linkage con il cromosoma 11q13.
CMT4C, forma assonale, nessun locus identificato.

Neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da compressione (HNPP) [1,3,6,9,11,14,24-27]

Neuropatia caratterizzata: clinicamente da deficit sensorimotori acuti, tipicamente non dolorosi, transitori e ricorrenti, scatenati da traumi o compressioni di lieve entità o senza causa apparente; elettrofisiologicamente da alterazioni della conduzione nervosa più evidente ai comuni siti di entrapment; neuropatologicamente da ispessimenti focali della mielina (tomacula). Ereditarietà: autosomica dominante, associata a delezione di 1.5 megabasi della regione 17p11.2. Rari casi senza delezione 17p11.2, eccezionalmente riportate mutazioni nel gene PMP22 .
Da sottolineare la presenza di eterogeneità fenotipica con manifestazioni diverse dal punto di vista clinico (soggetti asintomatici, episodi acuti unici o multipli, mononeuropatie acute, plessopatia brachiale acuta, polineuropatia cronica, presentazione simile alla CMT), elettrofisiologico (velocità di conduzione normali con alterazioni limitate ai siti di entrapment, velocità di conduzione diffusamente rallentate), e perfino morfologico (assenza o scarsità di tomacula). Prevalenza: ignota, molto probabilmente sottodiagnosticata.

Malattia di Dèjèrine-Sottas (DSS; HMSN III) [3,5,6,28]

Sotto questa definizione possono essere raccolte le varianti demielinizzanti gravi ad esordio precoce. Criteri generali diagnostici: esordio entro i due anni di età, grave compromissione motoria frequentemente anche prossimale, gravi deficit sensitivi con atassia, malformazioni scheletriche importanti (piede cavo e scoliosi); marcata riduzione delle velocità di conduzione nervose (£ 12 m/sec); quadro neuropatologico di grave ipo-demielinizzazione con "onion bulbs" formati perlopiù da lamina basale. Nella grande maggioranza dei casi si tratta di casi sporadici. Le mutazioni finora identificate coinvolgono i geni PMP22 e P0 ( MPZ ) (gli stessi associati alla CMT1A e CMT1B), sono perlopiù in forma eterozigote e di nuova insorgenza ( de novo ), e pertanto ad ereditarietà autosomica dominante.

Ipomielinizzazione congenita (CH) [5,6,28,29].

È una condizione estremamente rara e mal definita dal punto di vista nosologico. Si tratta di una neuropatia congenita con ipotonia, a volte artrogriposi, gravissima ipostenia che può portare a morte precocemente. Le fibre nervose periferiche sono prive di mielina o gravemente ipomielinizzate. Occasionalmente descritte mutazioni nel gene P0.

Nota
Recentemente in alcuni casi di neuropatie ereditarie di tipo ipomielinizzante e demielinizzante (CMT1 inclusa) sono state identificate mutazioni dominanti e recessive nel gene EGR2 [29], che si aggiunge quindi all'elenco dei geni associati a questo gruppo di neuropatie. Lo spettro fenotipico delle neuropatie associate a mutazioni di questo gene è oggetto di studio.

QUANDO, PERCHÈ E COME ATTIVARE LA DIAGNOSI GENETICA

La ricerca della duplicazione 17p11.2 (CMT1A) e della delezione 17p11.2 (HNPP) sono esami genetici attualmente utilizzabili a fini diagnostici e pertanto la discussione verte principalmente sulle indicazioni a questi due esami. La ricerca di mutazioni nei geni PMP22 , P0 ( MPZ ) e Cx32 (e EGR2 ) non è ancora da considerare parte della diagnostica di routine.

Approccio diagnostico alle neuropatie ereditarie

a) Definizione clinica
primo dato importante è l'accertamento degli elementi clinici che possono orientare la diagnosi nell'ambito delle neuropatie ereditarie (CMT, HNPP, DSS) perché diverso può essere l'iter successivo.

b) Ricerca della familiarità
secondo dato importante è cercare di stabilire le modalità di ereditarietà:

• Trasmissione dominante:
  - autosomica dominante (maggior parte dei casi di CMT; HNPP);
  - dominante legata al cromosoma X (CMTX).
• Trasmissione autosomica recessiva (casi eccezionali di CMT)
• Casi sporadici (maggior parte dei casi di DSS, ma anche casi di CMT e HNPP di nuova insorgenza).

E' necessario tenere presente che in malattie ad espressione molto variabile come la CMT e l'HNPP è frequente l'evenienza di familiari apparentemente asintomatici ma in realtà affetti e quindi l'albero genealogico può considerarsi completo e sicuro solo dopo aver esaminato i soggetti a rischio con esame neurologico (e possibilmente con quello elettrofisiologico).
Quando sia stata identificata una forma potenzialmente familiare di neuropatia deve essere fornita al paziente ed alla sua famiglia una adeguata consulenza genetica.

c) Indagini strumentali sul probando
La terza fase consiste nel completamento delle indagini nel soggetto in questione (probando).

L'esame elettrofisiologico

Le indagini neurofisiologiche sono fondamentali nell'iter diagnostico di un paziente con sospetto di malattia di Charcot-Marie-Tooth e neuropatie ereditarie correlate: consentono il corretto inquadramento fisiopatologico, orientano la diagnosi verso le varie forme di neuropatia e concorrono a fornire le indicazioni per le eventuali indagini genetico-molecolari.
L'esame elettrofisiologico del probando, sulla base dei dati disponibili in letteratura e dell'esperienza dei membri del Gruppo di lavoro, deve essere eseguito secondo i criteri sotto riportati.

a) Lo studio delle fibre nervose motorie deve essere eseguito in almeno due (preferibilmente quattro) nervi degli arti superiori ed inferiori e deve comprendere il calcolo di:

1. velocità di conduzione motoria massima (se possibile in due segmenti di ogni nervo);
2. latenza distale;
3. ampiezza del potenziale d'azione muscolare composto (CMAP, ottenuto con stimolazione sovramassimale e derivato con elettrodi di superficie);
4. latenza minima dell'onda F (in almeno due tronchi nervosi).

b) Lo studio delle fibre nervose sensitive deve essere eseguito in almeno due nervi degli arti superiori ed inferiori. Può essere effettuato con modalità orto od antidromica e deve prevedere il calcolo di:

1. velocità di conduzione sensitiva (VCS) massima;
2. ampiezza del potenziale d'azione sensitivo (SAP).

Per una corretta valutazione della velocità di conduzione è indispensabile conoscere la temperatura cutanea dell'arto esaminato, specialmente nel segmento distale dell'arto.
Tutti i parametri misurati (VCM, VCS, CMAP, SAP, latenza onda F) vanno confrontati con i dati normativi di riferimento, relativi a soggetti normali secondo le diverse fasce di età, che ogni laboratorio deve avere.

c) Studio della conduzione attraverso i siti di entrapment, obbligatoria qualora vi sia il sospetto di HNPP. È indispensabile valutare:

1. la conduzione nervosa in almeno tre siti di più frequente entrapment (nervo ulnare al gomito, nervo mediano controlaterale al polso - tenendo presente che una alterazione focale della conduzione in questo sito è molto sensibile ma poco specifica -, nervo peroneale al capitello fibulare);
2. l'esistenza di un blocco parziale di conduzione delle fibre motorie.

I risultati delle indagini elettrofisiologiche orientano le successive indagini genetiche secondo i seguenti criteri:

1. presenza o meno di alterazioni dei parametri della conduzione nervosa.
2. entità del rallentamento della conduzione nervosa.
   Per convenzione universalmente accettata in letteratura internazionale i valori di VCM agli arti superiori (n. mediano) costituiscono il criterio di suddivisione tra CMT1 e CMT2. La maggioranza degli Autori indica 38 m/sec come valore di discriminazione tra CMT1 (< 38 m/sec) e CMT2 (>38 m/sec) [5,7,15,19]. Nelle presenti linee guida si è seguita tale indicazione, utilizzata anche dal consorzio Europeo per la CMT [11]. Valori di conduzione intermedi nei pazienti maschi e comunque valori più bassi di quelli delle femmine della stessa famiglia, suggeriscono la possibilità di CMTX [19,20] (cfr. flowchart A). Infine per poter formulare la diagnosi di malattia di Dèjèrine-Sottas i valori di VCM devono essere inferiori ai 12 m/sec [28].
3. distribuzione delle alterazioni della conduzione nervosa: rallentamenti omogenei e simmetrici nei 4 arti e nei segmenti prossimali e distali dei nervi esplorati sono tipici di CMT1 e DSS; rallentamenti disomogenei, asimmetrici, più evidenti nei siti di entrapment, con eventuali blocchi di conduzione orientano verso l'HNPP [25,27,30] (cfr. flowchart A).
4. coinvolgimento delle fibre sia sensitive che motorie (CMT, DSS, HNPP). Se il coinvolgimento è esclusivamente a carico delle fibre motorie, in assenza di rallentamenti della VCM, si tratta verosimilmente della forma di CMT spinale [5,6].

Gli elementi raccolti possono essere già sufficienti per richiedere la ricerca mirata della duplicazione e della delezione (vedi capitolo riguardante l'analisi genetico-molecolare). Se la ricerca di tali mutazioni risulta negativa è indicata la rivalutazione clinico-strumentale del paziente (e della famiglia) che può comprendere l'effettuazione dell'esame liquorale e della biopsia nervosa (vedi anche flowchart A e B).

L'esame del Liquor Cerebrospinale dovrebbe essere eseguito solo in casi selezionati. Nella CMT, HNPP e DSS la proteinorrachia può essere normale o moderatamente aumentata (in particolare nella DSS) [5,7,28]. L'esame è utile per la diagnosi differenziale tra CMT1 e DSS nei confronti della CIDP (poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica): in quest'ultima la proteinorrachia, aumentata in circa il 95% dei casi [31], può risultare particolarmente elevata o possono essere presenti bande oligoclonali. Inoltre, l'esame liquorale è indicato quando esista l'esigenza di una diagnosi sollecita non compatibile con i tempi necessari per l'indagine genetica; o se si verifica un brusco peggioramento nel decorso cronico di CMT (riportate eccezionalmente forme con sovrapposizione di CIDP) [5,15].

Anche la Biopsia Nervosa non è necessaria quando sia stata identificata la mutazione (duplicazione o delezione) nei casi di CMT1A e HNPP, ed è indicata solo in casi selezionati, o per la diagnosi differenziale con la CIDP (in cui può dimostrare una focalità delle alterazioni e la presenza di infiltrati infiammatori) e con altre neuropatie, o per confermare la presenza di alterazioni tipiche (ad es. i tomacula nella HNPP).
In particolare è:
a) fortemente raccomandata per i casi sporadici senza duplicazione o delezione prima di procedere ad ulteriori indagini genetico-molecolari;
b) indicata per i casi di sospetta HNPP senza delezione e senza familiarità;
c) indicata nelle forme ereditarie e sporadiche di neuropatia demielinizzante infantile senza duplicazione né delezione;
d) utile nei casi familiari con incerta definizione del fenotipo elettrofisiologico (demielinizzante piuttosto che assonale), come può avvenire per la CMTX.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La diagnosi differenziale si pone nei confronti di molte neuropatie a eziologia diversa ( vedi Tabella ) e può risultare difficoltosa soprattutto nei casi sporadici o nei quali la familiarità non sia evidente.
In particolare per i casi sporadici di CMT1 (e DSS) la diagnosi differenziale nei confronti della CIDP e delle neuropatie demielinizzanti associate a gammopatie monoclonali di incerto significato (MGUS) può risultare problematica.
Nei casi di neuropatia demielinizzante grave ad esordio infantile senza duplicazione, esame del liquor e biopsia del nervo sono raccomandati per l'utilità nella diagnosi differenziale con le neuropatie disimmuni e alcune malattie dismetaboliche.
È spesso difficile la diagnosi differenziale tra casi sporadici di CMT2 e le neuropatie assonali croniche acquisite [32]. Benché età di esordio e piede cavo costituiscano un criterio differenziale utile, è necessario escludere cause tossiche e carenziali, non essendo disponibili test genetici. La neuropatia amiloidotica familiare, anch'essa ad eredità autosomica dominante, si differenzia dalla malattia di CMT tipo 2 per i segni preminenti di interessamento del sistema nervoso autonomo e delle sensibilità superficiali - che riflettono il coinvolgimento delle fibre amieliniche e piccole mieliniche - e per la maggior rapidità di progressione.
L'HNPP deve essere considerata tra le ipotesi diagnostiche in tutti i casi di mononeuropatia e di plessopatia acuta non dolorosa. L'HNPP va pertanto tenuta distinta dalla amiotrofia neuralgica sia nella sua forma sporadica (sindrome di Parsonage-Turner) che in quella, estremamente rara, ereditaria (HNA, localizzata sul cromosoma 17q) [3,33].

Tabella Diagnosi differenziale

	DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON	ESAMI UTILI
CMT1, DSS	CIDP, MGUS	immunofissazione, ricerca anticorpi anti-MAG, liquor, biopsia nervosa
Neuropatie demielinizzanti infantili	CIDP, neuropatie dismetaboliche	liquor, biopsia nervosa, RM encefalo, esami biochimici
CMT2	neuropatia amiloidotica familiare	visita oculistica, ecocardiogramma, funzionalità renale, valutazione sistema nervoso vegetativo, biopsie (nervo, grasso periombelicale, mucosa rettale)
HNPP	Mononeuropatie e plessopatie acute non dolorose idiopatiche, da entrapment, da compressione	EMG: alterazioni multiple ai siti di entrapment; biopsia nervosa
HNPP	amiotrofia neuralgica sporadica (sindrome di Parsonage-Turner) o familiare (HNA)	(differenziati da: presenza o meno di dolore, fattori precipitanti)

CMT1, CMT2 = malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 1, tipo 2.
DSS = malattia di Dèjèrine-Sottas
CIDP = poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica
MGUS = (neuropatie associate a) gammopatie monoclonali di incerto significato
HNPP = neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da compressione

L'ANALISI GENETICO-MOLECOLARE [1,3,11,13,14,16,17,24,29,34,35]

Identificazione della duplicazione (CMT1A) e della delezione 17p11.2 (HNPP)

La presenza della duplicazione/delezione può essere dimostrata mediante diverse metodiche di genetica molecolare. Queste utilizzano sonde di DNA che riconoscono loci all'interno della regione 17p11.2 (a), oppure parte di sequenze omologhe, denominate CMT1A-REP, localizzate ai lati della regione e responsabili dell'evento di ricombinazione che porta alla duplicazione/delezione (b). Queste metodiche evidenziano la presenza di uno specifico frammento di giunzione che si forma in seguito alla ricombinazione (mediante elettroforesi a campi pulsati = Pulsed-Field Gel Electrophoresis, PFGE). oppure rivelano la duplicazione/delezione direttamente (ibridazione in situ fluorescente o FISH) o indirettamente mediante analisi quantitativa del dosaggio genico (Southern blotting e analisi dei microsatelliti mediante Polymerase Chain Reaction, PCR). Queste ultime due tecniche possono inoltre essere utilizzate per studiare la segregazione dei marcatori nei casi familiari di CMT e HNPP.
Le metodiche utilizzate hanno livello di informatività, complessità e costo che varia da tecnica a tecnica ( vedi allegato A ). (Il grado di informatività di un test corrisponde alla percentuale di casi in cui è possibile trarre una conclusione diagnostica univoca)

Analisi di mutazioni puntiformi

La ricerca di mutazioni puntiformi nei geni che codificano per le proteine mieliniche PMP22 ( PMP22 ), P0 ( MPZ ) e per la connessina 32 ( Cx32 ) non viene effettuata routinariamente sui pazienti con neuropatia, ma solo in seguito a specifiche indicazioni cliniche e strumentali in pazienti nei quali non siano state dimostrate la duplicazione o la delezione della regione 17p11.2.
I pazienti con CMT1 che non hanno la duplicazione (e non dimostrano trasmissione della malattia da maschio a maschio) dovrebbero essere analizzati in primo luogo per la presenza di mutazioni nel gene per la connessina 32 ( Cx32 ). In caso di risultato negativo (o direttamente se vi è trasmissione da maschio a maschio), vanno ricercate mutazioni nei geni che codificano per le proteine mieliniche P0 ( MPZ ) e PMP22 ( PMP22 ), o nel gene EGR2 . I pazienti con HNPP senza delezione possono essere analizzati per la ricerca di mutazioni puntiformi del gene PMP22 .

FLOWCHART A e B

Sono state predisposte due flowchart per orientare l'iter diagnostico delle neuropatie ereditarie. La prima, flowchart A, parte dal fenotipo clinico, CMT o DSS in un caso e HNPP nell'altro, per poi seguire diverse direzioni a seconda del fenotipo elettrofisiologico e successivamente del dato genetico, a prescindere dalla conoscenza della modalità di trasmissione. Nei casi in cui la familiarità sia negativa, è opportuno rivalutare il quadro generale, completando le indagini nel probando ed eventualmente valutando direttamente i familiari alla ricerca della conferma della familiarità; se persiste il forte sospetto di neuropatia ereditaria, l'iter diagnostico procede nella flowchart in genere secondo le modalità della trasmissione dominante, nell'ipotesi che si tratti di un caso con mutazione di nuova insorgenza o di un caso in cui non sia possibile verificare la familiarità. I casi a trasmissione autosomica recessiva, limitati alla CMT, sono rari e attualmente non sono passibili di diagnosi genetica.
La flowchart B illustra un ipotetico percorso diagnostico molecolare partendo dai test più semplici ma a minore informatività per giungere a quelli più informativi (informatività =100%) ma anche più sofisticati e meno accessibili.

Flowchart A.
Diagnosi clinico-strumentale della malattia di Charcot-Marie-Tooth e delle neuropatie correlate

Flowchart B.
Diagnosi genetico-molecolare della malattia di Charcot-Marie-Tooth e delle neuropatie correlate

ALLEGATO A - METODI DI ANALISI MOLECOLARE

Metodi di analisi per la ricerca della duplicazione

a) Nei pazienti con CMT1A, l'utilizzo su Southern blotting di sonde interne alla regione duplicata può rivelare la presenza di tre alleli distinti o di differenze di intensità (=dose) tra due alleli. La differenza d'intensità tra gli alleli nei soggetti eterozigoti viene stabilita sia per confronto visivo diretto sia mediante analisi densitometrica dei due diversi alleli con l'eventuale utilizzo di una sonda di riferimento. Questo studio richiede l'impiego di più sonde e può risultare non informativo in caso di omozigosi dei marcatori in una percentuale discreta di pazienti (20% ca).
Le sonde della regione CMT1A possono anche essere utilizzate per la FISH, analisi citogenetica dei nuclei in interfase che viene condotta sia con sonde all'interno della regione duplicata che con sonde di riferimento esterne alla regione duplicata (two-color FISH). Nei pazienti con CMT1A, la presenza di tre punti fluorescenti (spots) all'interno dei nuclei in interfase dimostra inequivocabilmente la presenza della regione duplicata. Tale metodica è informativa nel 100% dei casi ma richiede competenze ed apparecchiature specifiche per citogenetica e pertanto non è disponibile presso tutti i laboratori di diagnostica molecolare.
All'interno della regione duplicata sono presenti anche marcatori polimorfici (ad es. RM11GT e Mfd41) costituiti da sequenze semplici ripetute (microsatelliti), che possono essere analizzati mediante la metodica della PCR. Anche in questo caso l'analisi può rivelare la presenza di tre alleli distinti o differenze di intensità (=dose) tra due alleli. Benché lo studio mediante PCR sia, rispetto al Southern blotting, di più rapida ed economica esecuzione, l'informatività combinata di questi marcatori è comunque inferiore al 50% e questa metodica deve pertanto essere integrata con altre a maggiore informatività.

b) L'analisi mediante Southern blotting con sonde localizzate all'interno delle sequenze omologhe CMT1A-REP che fiancheggiano la regione duplicata permette la dimostrazione del frammento di giunzione (3.2 kb) che si forma a causa dell'evento di ricombinazione. Tali sonde sono collocate all'interno della regione più frequentemente coinvolta (» 75%) nella rottura cromosomica e pertanto il loro utilizzo risulta informativo nella stessa percentuale di casi.
Infine, sia le sonde che identificano il frammento di giunzione tra CMT1A-REP distale e CMT1A-REP prossimale che quelle all'interno della regione duplicata possono essere utilizzate nell'analisi mediante elettroforesi a campi pulsati (Pulsed-Field Gel Electrophoresis, PFGE). Questa metodica rivela i grandi frammenti di giunzione (le cui dimensioni variano da » 150 a » 500 kilobasi a seconda delle sonde utilizzate) generati dalla ricombinazione tra i due CMT1A-REP e ha una informatività del 100%. Si tratta tuttavia di una tecnica alquanto laboriosa e dispendiosa e non disponibile in tutti i laboratori. Inoltre, non può essere eseguita su campioni conservati di DNA, ma richiede preparazioni da sangue fresco.

Metodi di analisi per la ricerca della delezione

L'analisi si avvale delle stesse tecniche usate per la identificazione della duplicazione. La FISH e la PFGE sono, anche in questo caso, le metodiche più informative (100%) anche se più laboriose e costose. Le metodiche utilizzate evidenziano la presenza dello specifico frammento di giunzione associato alla presenza della delezione [PFGE (770/820 kilobasi) e Southern blotting convenzionale (7.8 kilobasi)] oppure rivelano la delezione direttamente (FISH) o indirettamente mediante analisi quantitativa del dosaggio genico (Southern blotting e analisi dei microsatelliti mediante PCR).

Metodi di analisi per la ricerca di mutazioni puntiformi

L'analisi è focalizzata sulle regioni genomiche codificanti (esoni) e sui confini esone-introne. La ricerca di mutazioni utilizza in prima istanza metodiche rapide di screening [Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP), analisi della formazione degli eteroduplici] con una sensibilità dell'80% circa. L'analisi diretta della sequenza che viene generalmente eseguita successivamente a questi screening preliminari è maggiormente sensibile ma più costosa e non viene eseguita routinariamente.

ALLEGATO B - METODOLOGIA

Le presenti L.G. si conformano ai principi generali contenuti nel rapporto della FISM [36] e sono redatte secondo le modalità previste dalla ANDEM [37] per le raccomandazioni di pratica clinica. La procedura adottata è la seguente:

• formazione di un Gruppo di Lavoro ad hoc (GdL) costituito con decisione assembleare in occasione della 2° Riunione del Gruppo di Studio del Sistema Nervoso Periferico (Spotorno 20-21 marzo 1997); sono entrati a farne parte esperti di diversa estrazione: neurologi, neurofisiologi clinici, neuropatologi, genetisti, esperti in bioetica;
• revisione dei dati di letteratura disponibili; riunioni periodiche; discussione;
• stesura di un 1° documento intermedio;
• parere di un gruppo di lettura multidisciplinare individuato dal GdL: neurologi leader di gruppi attivi nel campo della diagnostica delle neuropatie periferiche; neurofisiologi clinici; neuropediatri; esperti in genetica medica; esperti in bioetica;
• ritorno al GdL dei pareri forniti dal gruppo di lettura;
• stesura di un 2° documento intermedio, proposto per approvazione assembleare alla 3° riunione del Gruppo di Studio del Sistema Nervoso Periferico (Belgirate 2-3 Aprile 1998);
• parere formale del Gruppo di Studio SIN / SNO per le Linee Guida e gli Standard Operativi in Neurologia; revisione del testo, ora definitivo, alla luce delle modifiche proposte.
• presentazione delle L.G. ai Consigli Direttivi delle Società di Neurologia (SIN, SNO, SINC), di Neuropsichiatria Infantile (SINPI), di Genetica (SIGU) e Patologia Clinica (AIPAC, SIBIOC) per l'approvazione ed adozione.
• Il GdL resterà operativo in previsione delle necessarie attività di divulgazione, implementazione, verifica ed aggiornamento delle L.G. Fra i compiti prioritari esisterà quello di stabilire una relazione organica con gruppi e società scientifiche potenzialmente interessate.

Non esistono in letteratura precedenti esperienze di linee guida sull'argomento. Esiste una consistente letteratura su casi isolati ed una serie di lavori su casistiche, che sono stati sistematicamente rivisti. Per tutte le indicazioni fornite nelle presenti L.G. si è seguito il criterio della migliore evidenza possibile secondo la letteratura internazionale.

ALLEGATO C - DIAGNOSI MOLECOLARE: ASPETTI ETICI E PROCEDURALI [38-41]

Nel caso della CMT1 e dell'HNPP l'analisi genetico-molecolare ha spesso il significato di perfezionamento diagnostico: diventa indispensabile qualora non vi sia altro modo di raggiungere una diagnosi di certezza; rappresenta l'unica via percorribile per lo screening prenatale e comunque in un soggetto non disponibile ad altri accertamenti; può venire richiesto in fase presintomatica e quindi a scopo predittivo. Le raccomandazioni per l'esecuzione del test tengono conto di questo specifico contesto (e non sono perciò estensibili ad altre malattie geneticamente determinate).

La procedura

Il test va eseguito nell'ambito di strutture specializzate dove esistano competenze multidisciplinari (genetisti, neurologi, operatori sociali, psicologi, esperti in questioni etiche) e dove sia garantito un adeguato follow-up al paziente; se ciò non fosse possibile, deve essere comunque identificato un medico responsabile della presa in carico complessiva del paziente, in grado di svolgere in modo non occasionale tale funzione . Il laboratorio che esegue il test deve attenersi a standard di qualità rigorosi e dichiarati. La risposta deve essere fornita per iscritto ed indicare la metodica impiegata dal laboratorio e la relativa informatività.

L'informazione

Il paziente deve essere edotto che il test (o l'intero iter diagnostico se di questo si tratta) è mirato alla definizione di una malattia geneticamente determinata; deve conoscere le caratteristiche della malattia e la sua variabilità fenotipica, a maggior ragione nel caso di test presintomatico.
Deve essere informato, oltre che dell'esistenza del test e della possibilità di effettuarlo, del suo livello di accuratezza, delle modalità di esecuzione, delle possibili ricadute a livello personale e familiare dei risultati conseguenti. Il paziente va informato anche del fatto che il test molecolare non si può considerare predittivo della gravità clinica [42]. Inoltre, deve essere messo al corrente dei supporti a lui garantiti dalla struttura di riferimento nella fase diagnostica e nella fase di follow-up.

Il consenso

Per l'esecuzione del test è necessario il consenso informato dell'interessato; quando il test viene svolto nell'ambito di una serie di accertamenti, il consenso deve vertere non solo sul singolo test ma anche sull'iter diagnostico nel suo complesso. Se il test richiesto è svincolato da ogni altra indagine, e comunque quando non esistano le condizioni di una "presa in carico" del soggetto da parte di una struttura e/o di uno specialista di riferimento, il consenso va formalizzato per iscritto; la forma scritta è comunque sempre raccomandabile.
Nel caso dei minori, il consenso va richiesto al legale rappresentante: è tuttavia opportuno che anch'essi ricevano una informazione commisurata all'età e che in rapporto a questa possano condividere eventuali scelte.

La riservatezza dei dati

Ogni aspetto delle indagini che portano alla diagnosi è coperto dal segreto professionale oltre che tutelato dalla vigente normativa sulla privacy. I campioni di DNA restano di proprietà dell'interessato.
Al fine di evitare situazioni problematiche, sono auspicabili accordi a priori perché il paziente sia disponibile ad estendere l'informazione prodotta ai propri parenti e, viceversa, perché questi non si debbano confrontare con una informazione indesiderata.

La diagnosi prenatale

E' augurabile che entrambi i genitori concordino sul test prenatale; in caso di conflitto, ogni sforzo deve essere fatto perché si raggiunga un accordo. Se il conflitto è insanabile, il parere decisivo spetta alla madre. L'opportunità del test prenatale va discussa con gli interessati in rapporto alle caratteristiche della malattia attesa e ai rischi indotti dalla procedura.
Il contesto sperimentale

Quando il test genetico (oltre che altre procedure di potenziale significato diagnostico) viene effettuato per ragioni di ricerca, il soggetto che fornisce il consenso è libero di decidere se essere messo a parte del risultato o meno: tale opzione deve risultare per iscritto unitamente al consenso stesso.

Il carico economico

Il test deve poter essere eseguito nell'ambito del S.S.N., quindi con carico economico diretto limitato o assente, quando ne esistano le indicazioni.

BIBLIOGRAFIA

1. Lupski JR, Chance PF, Garcia CA (1993) Inherited primary peripheral neuropathies: molecular genetics and clinical implications of CMT1A and HNPP. JAMA 270:2326-2330.
2. Martyn CN, Hughes RAC (1997) Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62:310-318.
3. De Jonghe P, Timmerman V, Nelis E, et al (1997) Charcot-Marie-Tooth and related peripheral neuropathies. J Periph Nerv Syst 2:370-387.
4. Dyck PJ (1975) Inherited neuronal degeneration and atrophy affecting peripheral motor, sensory and autonomic neurons. In: Dyck PJ, Thomas PK, Lambert EH (eds) Peripheral neuropathy. 1st ed. WB Saunders Philadelphia, pp 825-867.
5. Dyck PJ, Chance P, Lebo R, Carney JA (1993) Hereditary motor and sensory neuropathies. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF (eds) Peripheral neuropathy. 3rd ed. WB Saunders Philadelphia, pp1094-1136.
6. Harding AE (1995) From the syndrome of Charcot, Marie and Tooth to disorders of peripheral myelin proteins. Brain 118:809-818.
7. Harding AE, Thomas PK (1980) The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II. Brain 103:259-280.
8. Ionasescu VV (1995) Charcot-Marie-Tooth neuropathies: from clinical description to molecular genetics. Muscle Nerve 18:267-275.
9. Reilly MM (1998) Genetically determined neuropathies. J Neurol 245:6-13.
10. Hoogendijk JE, Hensels GW, Gabrëels-Festen AAWM, et al (1992) De novo mutation in hereditary motor and sensory neuropathy type 1. Lancet 339:1081-1082.
11. Nelis E, Van Broeckhoven C, De Jonghe P, et al (1996) Estimation of the mutation frequencies in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur J Hum Genet 4:25-33.
12. Birouk N, Gouider R, Le Guern E, et al (1997) Charcot-Marie-Tooth disease type 1A with 17p11.2 duplication. Clinical and electrophysiological phenotype study and factors influencing disease severity in 119 cases. Brain 120:813-823.
13. Chance PF, Fischbeck KH (1994) Molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies. Hum Mol Genet 3:1503-1507.
14. Chance PF, Abbas N, Lensch MW, Pentao L, Roa BB, Patel PI, Lupski JR (1994) Two autosomal dominant neuropathies result from reciprocal DNA duplication/deletion of a region on chromosome 17. Hum Mol Genet 3:223-228.
15. Thomas PK, Marques WJr, Davis MB, et al (1997) The phenotypic manifestations of chromosome 17p11.2 duplication. Brain 120:465-478.
16. Lupski JR, Montes de Oca-Luna R, Slaugenhaupt S, et al (1991) DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cell 66:219-232.
17. Raeymaekers P, Timmerman V, Nelis E., et al (1991) Duplication in chromosome 17p11.2 in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1a (CMT 1a). Neuromusc Dis 1:93-97.
18. Wise CA, Garcia CA, Davis SN, Heju Z, Pentao L, Patel PI, Lupski JR (1993) Molecular analyses of unrelated Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease patients suggest a high frequency of the CMT1A duplication. Am J Hum Genet 53:853-863.
19. Birouk N, LeGuern E, Maisonobe T, et al (1998) X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with connexin 32 mutations. Clinical and electrophysiologic study. Neurology 50:1074-1082.
20. Nicholson G, Nash J (1993) Intermediate nerve conduction velocities define X-linked Charcot-Marie-Tooth neuropathy families. Neurology 43:2558-2564.
21. Sander S, Nicholson GA, Ouvrier RA, McLeod JG, Pollard JD (1998) Charcot-Marie-Tooth disease: histopatological features of the peripheral myelin protein (PMP22) duplication (CMT1A) and connexin32 mutations (CMTX1). Muscle Nerve 21:217-225.
22. Timmerman V, DeJonghe P, Simokovic S, et al (1996) Distal hereditary motor neuropathy type II (distal HMN II): mapping of a locus to chromosome 12q24. Hum Mol Genet 5:1065-1069.
23. Quattrone A, Gambardella A, Bono F, et al (1996) Autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy with focally folded myelin sheaths: clinical, electrophysiologic, and genetic aspects of a large family. Neurology 46:1318-1324.
24. Chance PF, Alderson MK, Leppig KA, et al (1993) DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Cell 72:143-151.
25. Gouider R, LeGuern E, Gugenheim M, et al (1995) Clinical, electrophysiologic, and molecular correlations in 13 families with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and a chromosome 17p11.2 deletion. Neurology 45:2018-2023.
26. Tyson J, Malcolm S, Thomas PK, Harding AE (1996) Deletions of chromosome 17p11.2 in multifocal neuropathies. Ann Neurol 39:180-186.
27. Windebank AJ (1993) Inherited recurrent focal neuropathies. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF (eds) Peripheral neuropathy. 3rd ed. WB Saunders Philadelphia, pp 1137-1148.
28. Ouvrier RA, McLeod JG, Conchin TE (1987) The hypertrophic forms of hereditary motor and sensory neuropathies. A study of hypertrophic Charcot-Marie-Tooth disease (HMSN type I) and Dejerine-Sottas disease (HMSN type III) in childhood. Brain 110:121-148.
29. Warner LE, Mancias P, Butler IJ, et al (1998) Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies. Nat Genet 18:382-384.
30. Uncini A., Di Guglielmo G., Di Muzio A., et al (1995) Differential electrophysiological features of neuropathies associated with 17p11.2 deletion and duplication. Muscle Nerve 18:628-635.
31. Barohn RJ, Kissel JT, Warmolts JR, Mendell JR (1989) Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy. Clinical characteristics, course, and reccomendations for diagnostic criteria. Arch Neurol 46:878-884.
32. Teunissen LL, Notermans NC, Franssen H, et al (1997) Differences between hereditary motor and sensory neuropathy type 2 and chronic idiopathic axonal neuropathy. A clinical and electrophysiological study. Brain 120:955-962.
33. Chance PF, Lensch MW, Lipe H, Brown RH Sr., Brown RH Jr., Bird TD (1994) Hereditary neuralgic amyotrophy and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: two distinct genetic disorders. Neurology 44:2253-2257.
34. Lopes J, LeGuern E, Gouider R, et al (1996) Recombination hot spot in a 3.2-kb region of the Charcot-Marie-Tooth type 1A repeat sequences: new tools for molecular diagnosis of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and of Charcot-Marie-Tooth type 1A. Am J Hum Genet 58:1223-1230.
35. Lupski JR (1996). DNA diagnostics for Charcot-Marie-Tooth disease and related inherited neuropathies. Clin Chem 42:995-998.
36. Commissione "Linee guida e indicatori di qualità della F.I.S.M. (Federazione delle Società Medico-Scientifiche Italiane) (1996) Raccomandazioni per la partecipazione delle Società Medico-Scientifiche alla produzione, disseminazione e valutazione di linee-guida di comportamento pratico. QA 7:77-95.
37. Agence Nationale pour le Dèveloppement del l'Evaluation Mèdicale (ANDEM). Les Rècommandations pour la Pratique Clinique. Paris, juin 1993.
38. Committee of the International Huntington Association and the World Federation of Neurology. Research Group on Huntington's Chorea (1994) Guidelines for the molecular genetic test in Huntington's disease. Neurology 44:1533-1536.
39. Gruppi di Studio di Neurogenetica e di Bioetica della Società Italiana di Neurologia (1995) La diagnosi neurogenetica nel 1995 (Relazioni effettuate al 29° Congresso della Società Italiana di Neurologia). CIC Edizioni Internazionali, Roma, pp 5-15.
40. Novelli G, Pignatti PF, Migone N, et al (1996) Test diagnostici di genetica molecolare. Notiziario dell'Istituto Superiore di Sanità 9:1-4.
41. Rosenberg RN, Iannaccone ST (1995) The prevention of neurogenetic disease. Arch Neurol 52:356-362.
42. Garcia CA, Malamut RE, England JD, Parry GS, Liu P, Lupski JR (1995) Clinical variability in two pairs of identical twins with the Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication. Neurology 45:2090-2093.

RINGRAZIAMENTI

Si ringraziano i membri del Gruppo di Lettura per i loro utili commenti e suggerimenti. GRUPPO DI LETTURA:

• Prof. F. Ajmar, Università di Genova.
• Prof. G. Caruso, Università Federico II di Napoli.
• Dr. C.A. Defanti, Ospedale di Niguarda, Milano.
• Dr. R. Nemni, Istituto Scientifico IRCSS S.Raffaele, Milano.
• Prof. G. Novelli, Università di Roma.
• Prof. N. Rizzuto, Università di Verona.
• Prof. G. Scarlato, Università di Milano.
• Dr.ssa G. Uziel, Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano.

Si ringrazia anche il Prof. Gian Luigi Mancardi per il suo continuo e valido sostegno.

LINEE GUIDA SULLA DIAGNOSI
DI DEMENZA E DI MALATTIA DI ALZHEIMER

* Ufficialmente approvate dalla SIN.
Corrispondenza Sandro Sorbi Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Florence Viale Morgani 85, 50131 Firenze Phone 0039 055 4298465 FAX 0039 055 4277 787 E-mail SORBI@NEURO.UNIFI.IT		L'attività che ha portato alla stesura delle linee guida è stata coordinato da V. Bonavita, C. Caltagirone, M. Musicco, S. Sorbi
Il Gruppo di Studio Demenze è coordinato da Sandro Sorbi e comprende
Margherita Alberoni, Milano, Pasquale Alfieri, Sommav, Serena Amici, Perugia, Daniele Antana, Roma, Ildebrando Appollonio, Monza (MI), Stefano Avanzi, Castelgoffredo (MN), Bruno Bergamasco, Torino, Laura Bracco, Firenze, Amalia Bruni, Lamezia Terme, Orso Bugiani, Milano, Paolo Caffarra, Parma, Carlo Caltagirone, Roma, Anna Rosa Casini, Roma, Luciana Ciannella, Benevento, Antonietta Citterio, Pavia, Antonio Daniele, Roma, Graziella D'Achille, Isernia, Giuseppe Del Curatolo, Grosseto, Grazia Dell'Agnello, Pisa, Daniele Durante, Parma, Elisabetta Farina, Milano, Patrizia Ferrero, Torino, Paolo Forleo, Firenze, Guido Gainotti , Roma,	Paolo Gabriele, Cassino (FR), Emanuela Galante, Castelgoffredo (MN), Virgilio Gallai, Perugia, Roberto Gallassi, Bologna, Maddalena Gasparini, Milano, Bernardino Ghetti, Indianapolis (USA), Giorgio Giaccone, Milano, Floriano Girotti, Milano, Luigi Grimaldi, Milano-Caltanisetta, Serenella Grioli, Catania, Bianca Maria Guarnieri, Pescara, Stefano Grottoli, Fossombrone (PS), Stefania Latorraca, Firenze, Francesco Le Pira, Catania, Gian Luigi Lenzi, Roma, Sebastiano Lorusso, Rimini, Claudio Mariani, Milano, Gabriella Marcon, Udine, Vincenzo Mascia, Carbonia (CA), Simonetta Mearelli, Aquila, Simonetta Mearelli, Aquila, Maria Morante, Senigallia, Michela Morbin, Milano, Massimo Musicco, Segrate (MI),		Ettore Nardelli, Verona, Paolo Nichelli, Modena, Alessandro Padovani, Brescia, Marco Paganini, Firenze, Roberta Pantieri, Bologna, Pietro Parisen, Vicenza, Lucilla Parnetti, Perugia, Carla Pettenati, RHO-Milano, Silvia Piacentini, Federico Piccoli, Palermo, Carlo Piccolini, Perugia, Nicola Pugliese, Salerno, Francesco Redi, Arezzo, R.M. Ruggieri, Palermo, Umberto Ruggiero, Napoli, Marco Saetta, Siracusa, Maria Caterina Silveri, Roma, Sandro Sorbi, Firenze, Giuseppe Sorrentino, Napoli, Patrizia Sucapane, l'Aquila, Andrea Stracciari, Bologna, Fabrizio Tagliavini, Milano, Vito Toso, Vicenza, Francesco Valluzzi, Putignano Noci (BA) A. Carolei, L'Aquila, P. Pizzolato, Padova, L. Provinciali, Ancona, B. Passarella, Brindisi, R. Schoenuber, Bolzano M. Tabaton, Genova
Ringraziamenti Si ringrazia la Dr.ssa Antonietta Citterio, responsabile del Gruppo di Studio sulle Linee Guida della S.I:N., per i consigli e i suggerimenti. Questo lavoro è stato in parte supportato da un Educational Grant Novartis Italia.

Queste linee guida (LG) sono state preparate dal Gruppo di Studio sulle Demenze della Società italiana di Neurologia per definire criteri e percorsi diagnostici per le demenze e la malattia di Alzheimer. Scopo delle LG è delineare un approccio uniforme alla diagnostica delle demenze, che permetta di identificare il tipo e la gravità della compromissione cognitiva e funzionale, di riconoscere le diverse forme di demenza costruendo le premesse per una corretta valutazione prognostica.

Le raccomandazioni contenute nel presente documento sono rivolte ai neurologi e agli specialisti che sono impegnati nel complesso percorso diagnostico delle demenze, ai medici di famiglia che osservano i primi segni e sintomi della demenza. Le indicazioni contenute in queste L-G possono inoltre risultare utili per definire le risorse necessarie per l'assistenza del soggetto con demenza.

Oltre a questi obiettivi le L-G si prefiggono di realizzare livelli uniformi di assistenza, di promuovere attività di ricerca collaborativa sulle aree che sono oggetto di incertezze e di definire le caratteristiche di qualità che contraddistinguono i centri di riferimento per le demenze.

Nella elaborazione di queste LG ci si è basati su evidenze scientifiche e cioè su una lettura critica di articoli scientifici apparsi su riviste "peer reviewed". Solo nel caso in cui le evidenze scientifiche sono risultate insufficienti o contraddittorie, le LG riflettono il giudizio professionale e il parere dei membri del gruppo di studio sulle demenze.

Queste LG possono essere non appropriate per tutte le singole circostanze e vanno pertanto adottate solo dopo avere attentamente valutato le caratteristiche individuali del paziente.

Sono state considerate in primo luogo in modo critico le linee guida esistenti che hanno affrontato il problema della diagnosi delle demenze. Si è fatto ricorso ad articoli scientifici originali quando le raccomandazioni e linee guida esistenti erano insoddisfacenti o insufficienti nella metodologia seguita o nel merito delle conclusioni raggiunte.

La forza di ogni affermazione o raccomandazione contenuta nelle LG è stata classificata in tre livelli

I - Affermazioni completamente sostenute da evidenze scientifiche
II - Affermazioni sostenute da evidenze scientifiche singole, incomplete o contraddittorie
III - Affermazioni che rappresentano il consenso degli esperti che hanno preparato il documento di linee-guida

ELENCO DELLE LINEE GUIDA ESISTENTI ESAMINATE

• Early identification of Alzheimer disease and related dementias
  Clinical Practice Guideline. Quick reference Guide for Clinicians, No 19. Rockville, MD:US. Costa PT, Williams TF, Somerfield M et al. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research. AHCPR Publication No. 97-0703. November 1996.
• Fairhill Guidelines on Ethics of the Care of People with Alzheimer's Disease: a Clinical Summary
  Post S.G., Whitehouse P.J. JAGS 1995 Dec, Vol.: 43 (5), P: 1423-1429. American Geriatrics Society.
  
  
  • Statement on Use of the Apolipoprotein E Testing for Alzheimer's Disease. Consensus Statement of ACMG: ASHG. JAMA, 1995 vol. 274 n. 20: 1627-1629.
  • The Clinical Introduction of Genetics Testing for Alzheimer's Disease. S.G. Post, P.J. Whitehouse, R.H. Binstock et al. JAMA Mar. 12, 1997 vol. 277: 832-836. National Institute of Health - Centre for Biomedical Ethics.
  • Canadian Guidelines for the Development of Antidementia Therapies. A Conceptual Summary. Mohr E., Feldman H., Gauthier S. Can-J-Neurol-Sci 1995 Feb, vol.: 22 (1), p: 62-71, ISSN. 0317-1671. Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research.
  • Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Alzheimer's Disease and other Dementias of Late Life. American Psychiatric Association Work Group on Alzheimer's Disease and Related Dementias. Am-J-Psychiatry 1997 May, vol.: 154 Supp, P: .1-39. American Psychiatric Association.
  • Screening for Dementia. Guide to Clinical Preventive Services. 2nd ed. Baltimore. Williams & Wilkins, 1996, pp. 541-6. US Preventive Services Task Force.
  • Expert Panel Alzheimer. Malattia di Alzheimer. Documento di consenso. Società Italiana di Neuroscienze.1999.

Queste LG rappresentano lo stato dell'arte e le convinzioni degli esperti alla data della loro stesura. Gli orientamenti e la sostanza delle raccomandazioni potrebbero nel futuro modificarsi in conseguenza di nuove acquisizioni scientifiche e dei risultati di un processo continuo di validazione delle LG che la SIN ha intenzione di avviare tramite il suo gruppo di studio sulle demenze.

Per gli argomenti ancora controversi e per i temi emergenti non sufficientemente documentati dal punto di vista scientifico, le LG riportano la necessità di ulteriori studi e produzione di conoscenze.

Le LG danno una risposta ad alcune domande che sono state giudicate di importanza fondamentale per una corretta gestione del paziente:

• Criteri di diagnosi delle demenze
• La diagnosi precoce di demenza
• I percorsi diagnostici per la diagnosi di demenza e il ruolo del medico di famiglia e dello specialista neurologo
• Obiettivi principali del percorso diagnostico
• La diagnosi differenziale

LA DIAGNOSI DI DEMENZA

La demenza è caratterizzata dalla presenza di un deficit della memoria che si associa a disturbi in altre aree cognitive e causa una significativa riduzione delle capacità della vita quotidiana del paziente. La diagnosi si dovrà attenere ai criteri DSM-IV o ICD-10 che prevedono l'esistenza di un unico quadro sindromico, rappresentato dalla demenza, condiviso da differenti malattie. III

I criteri diagnostici del DSM IV e dell'ICD 10 lasciano però aperti alcuni problemi che sono ancora campo di ricerca e fonte di incertezza da parte dei medici. Tra questi si deve citare la differenziazione fra normale invecchiamento cerebrale e demenza, l'inquadramento nosologico dei quadri di compromissione isolata di una sola capacità cognitiva e il ruolo diagnostico dei disturbi del comportamento che spesso, se non invariabilmente, caratterizzano i pazienti dementi. III

La diagnosi di demenza è prevalentemente una diagnosi clinica. Per la malattia di Alzheimer, che di tutte le demenze rappresenta la forma più frequente, e per tutte le forme che non siano chiaramente ereditarie, mancano attualmente marker biologici e/o strumentali che possano, con tutta sicurezza, essere utilizzati a fini diagnostici. I

L'individuazione di marker biologici e strumentali di malattia è un obiettivo della massima importanza che andrà perseguito nell'ambito di ben precisati protocolli di ricerca. III

La diagnosi precoce di demenza

Malgrado vi siano evidenze che nella pratica la demenza è spesso misconosciuta nelle sue fasi iniziali. ( 1 , 2 ) una sua diagnosi precoce permetterebbe:

• un tempestivo intervento sulle cause delle demenze reversibili
• l'istituzione di terapie che possono ritardare la progressione della malattia
• l'inizio di terapie che possono potenziare la performance cognitiva del paziente sfruttando la sua non completa compromissione dei circuiti neuronali
• l'attuazione di misure che riducono gli effetti della comorbilità associata alla demenza
• l'attuazione tempestiva da parte del paziente e della famiglia di misure necessarie per risolvere i problemi connessi con la progressione di malattia. III

L'utilizzo di alcuni strumenti di screening può evidenziare deficit cognitivi o funzionali in soggetti asintomatici anticipando in misura significativa i tempi della diagnosi. Si tratta però di strumenti che presentano una insoddisfacente specificità che, se applicati in popolazioni di soggetti asintomatici, avrebbero come risultato quello di individuare un elevato numero di falsi positivi ( 3 ). I

Indagini su popolazioni asintomatiche, con gli attuali strumenti di screening, sono pertanto sconsigliate in quanto non presentano vantaggi dal punto di vista della sanità pubblica. I

Indagini di questo tipo hanno un grande interesse scientifico: andranno pertanto condotte all'interno di definiti protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la partecipazione dello specialista neurologo. III

Considerati i vantaggi di una diagnosi precoce, una demenza andrà tempestivamente sospettata in soggetti anziani che presentino un iniziale declino delle capacità cognitive. In questi soggetti, tra i quali la prevalenza della demenza è più alta che in soggetti asintomatici, l'utilizzo degli strumenti di screening presenta un più alto valore predittivo positivo e un minore rischio di falsa positività. Una pronta diagnosi in soggetti con sintomatologia iniziale viene qui denominata diagnosi tempestiva per differenziarla dalla diagnosi precoce in fase asintomatica. I

I sintomi che frequentemente caratterizzano una demenza all'esordio e che impongono di avviare una indagine sulla possibile presenza di una demenza con l'iniziale utilizzo di un test di screening possono essere delineati come segue ( 4 ).

La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività

• Imparare e ricordare nuove informazioni .
  E' più ripetitivo; ha difficoltà a ricordare recenti conversazioni, eventi e appuntamenti; frequentemente posiziona gli oggetti in malo modo.
• Eseguire compiti complessi.
  Ha difficoltà a seguire una serie complessa di pensieri o nell'eseguire compiti che richiedono numerose azioni.
• Ragionare.
  E' incapace a rispondere con una ragionevole strategia a problemi insorti a casa o al lavoro; si mostra stranamente poco riguardoso delle regole sociali di comportamento.
• Orientarsi.
  Ha difficoltà nell'orientamento durante la guida dell'automobile e tende a perdersi anche in luoghi che gli/le sono familiari. Può manifestare difficoltà a ricordare il giorno della settimana o la data attuale.
• Parlare.
  Ha difficoltà sempre maggiori a trovare le parole che esprimano ciò che vuole comunicare e a seguire le conversazioni.
• Avere un comportamento adeguato.
  E' passivo e non reagisce adeguatamente alle differenti situazioni, è più irritabile e sospettoso del solito, interpreta in modo sbagliato stimoli uditivi o visivi.
• A volte si manifestano invece disturbi più selettivi e particolari come un disturbo del linguaggio ( afasia ), un disturbo nel riconoscimento dei volti familiari ( prosopoagnosia ) o altri disturbi isolati come una difficoltà nell'organizzare il movimento.

Il percorso diagnostico per la diagnosi di demenza

Il percorso diagnostico si dovrà basare oltre che sulla raccolta mirata della storia clinica del paziente e sull'esame obiettivo, anche su un'attenta valutazione delle capacità funzionali e cognitive del paziente ( 5 ).

Il percorso diagnostico per la diagnosi di demenza dovrà vedere coinvolte le due figure del medico di famiglia per la prima fase di screening e il neurologo per la seconda e terza (fase di conferma diagnostica e diagnosi differenziale all'interno delle demenze). III

La demenza è una compromissione della memoria e di almeno un'altra capacità cognitiva che si accompagna ad una diminuzione delle capacità funzionali del soggetto. In alcune forme di demenza differenti dalla malattia di Alzheimer, il disturbo di memoria può non essere presente all'esordio ed essere preceduto da importanti disturbi comportamentali. Non è inoltre infrequente osservare pazienti con deficit isolato di memoria o di un'altra funzione cognitiva o con compromissione di memoria e di altre funzioni cognitive che non presentano una diminuzione delle capacità funzionali. Per questi quadri andrà utilizzata una denominazione univoca che potrebbe essere "Compromissione isolata di ( memoria, orientamento, linguaggio.)" e "Compromissione cognitiva lieve" per i quadri che non comportano un deficit funzionale. Questi pazienti andranno attentamente valutati al momento della diagnosi e durante il follow-up tramite protocolli di studio e valutazione. III

PRIMA FASE - FASE DI SCREENING

Questa fase può essere gestita prevalentemente dal medico di famiglia ed è finalizzata a

• formulare il sospetto diagnostico
• individuare le principali cause che possono indurre un deficit cognitivo

Anamnesi mirata

Andrà attentamente valutata la presenza di gravi malattie internistiche che possono dar luogo ad encefalopatie come l'iper o ipotiroidismo, l'insufficienza epatica, renale o respiratoria, il diabete e l'ipertensione arteriosa. I

Andranno considerate anche condizioni che possono causare deficit di acido folico o di vitamina B12, i quali sono noti causare o contribuire al manifestarsi di una riduzione delle capacità cognitive. I

Si dovrà valutare l'esistenza di un abuso di assunzione di alcoolici o di altre sostanze e l'esposizione a tossici ambientali e/o presenti nell'ambiente di lavoro. Andrà inoltre valutata la presenza di patologie psichiatriche, di pregressi traumi cranici e, in particolare, di altre malattie neurologiche. I

Particolarmente attenta dovrà essere l'anamnesi sui farmaci assunti dal soggetto in quanto molti di essi, specie nell'anziano, possono aggravare la demenza o ne possono mimare la presenza. Queste sindromi possono essere facilmente controllate o migliorate sospendendo l'assunzione del farmaco responsabile o riducendo i dosaggi. I

E' inoltre fondamentale che il medico indaghi sulla presenza di demenze in altri membri della famiglia. I

Esame obiettivo mirato

L'esame fisico dovrà tenere in conto i principi medici generali di esecuzione e comprendere necessariamente un esame neurologico completo. I

Il medico dovrà considerare attentamente la presenza di menomazioni fisiche e sensoriali che potrebbero giustificare una risposta anormale ai test e alle indagini effettuate. I

Valutazione funzionale

Questa valutazione può essere effettuata informalmente chiedendo al soggetto e ai suoi famigliari come vengono gestite le azioni del vivere quotidiano. Preferibilmente ciascun medico dovrebbe familiarizzarsi con almeno una scala di valutazione standardizzata delle attività del vivere quotidiano. E' consigliato l'uso della IADL (Instrumental Activities of Daily Living), che indaga 8 attività del vivere quotidiano e che viene spesso utilizzata nel corso di studi clinici controllati. ( 5 ). I

Valutazione cognitiva

E' indispensabile, soprattutto nelle fasi iniziali di una demenza, quando è incerta la presenza stessa del deterioramento, effettuare un'indagine sistematica sulle differenti aree cognitive la cui traccia potrebbe essere fornita dai sintomi d'esordio precedentemente indicati. Preferibile, anche per il medico di famiglia, è comunque una indagine formale tramite strumenti strutturati e standardizzati, allo scopo di fornire indicazioni obiettive sull'esistenza del deficit cognitivo, di indicare le aree cognitive colpite e di fornire una valutazione quantitativa della gravità degli eventuali deficit utile nel corso del follow-up. III

Si può ricorrere a numerosi strumenti di screening per l'indagine delle diverse aree cognitive. Fra tutti il più utilizzato è il Mini Mental State Examination (MMSE) di Folstein per il quale esiste una versione italiana e che è stato validato su una popolazione di normali italiani ( 6 ). Un altro strumento validato sulla popolazione italiana è il Milan Overall Dementia Assessement che è stato costruito avendo come paradigma la demenza di Alzheimer ( 7 ).

Bisogna tenere presente che i test di screening non sono strumenti che permettono da soli la diagnosi di demenza, anche se possono quantificare il livello di deficit cognitivo individuale del paziente. Possono però documentare la presenza di ridotte funzioni cognitive in più dominî, come richiesto dai criteri diagnostici di demenza. I

Test di laboratorio

Anche se i dettagli dei test da effettuare dipendono dalla diagnosi che si sospetta, si possono delineare i seguenti esami di laboratorio come necessari e da eseguire come routine:

• emocromo con formula,
• elettroliti,
• VES,
• glicemia,
• azotemia,
• creatininemia,
• esame delle urine,
• test di funzionalità tiroidea (per escludere la presenza di una demenza da ipo o ipertiroidismo),
• livelli ematici di vitamina B12 e folati (per escludere la presenza di una demenza da carenza vitaminica),
• test serologici per la lue (per escludere una demenza luetica).

Altri esami di laboratorio in singoli pazienti possono essere utili anche se non è necessario vengano inseriti nella routine:

• funzionalità epatica
• serologia per l'HIV-1 (AIDS-demenza complex),
• Rx torace ed emogasanalisi (sindromi ipossiche croniche),
• metaboliti urinari di sostanze d'abuso,
• escrezione urinaria di metalli pesanti,
• ricerca di autoanticorpi per la ricerca di malattie autoimmunitarie.

SECONDA FASE - FASE DI CONFERMA DIAGNOSTICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Neuroimaging cerebrale

Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. Sembra comunque ragionevole eseguire un esame CT scan o MRI cerebrale almeno al momento della prima diagnosi. Questo esame è infatti spesso indispensabile per una corretta diagnosi differenziale. I

Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca. III

Valutazione neuropsicologica

Anche se non strettamente necessaria per la diagnosi di demenza, ogni paziente al momento della prima diagnosi, e in particolare nel caso della Malattia di Alzheimer, dovrebbe avere una valutazione neuropsicologica completa. II

L'esecuzione di una adeguata batteria di test neuropsicologici può fornire indicazioni indispensabili sull'esistenza e gravità del deficit cognitivo, sulle aree cognitive compromesse e per valutare la progressione di malattia nel corso del follow-up. A questo scopo si raccomanda l'uso di batterie di test neuropsicologici validate su popolazioni italiane: la MDB (Mental Deterioration Battery) ( 8 ) o la batteria di test proposti nell'ambito dello Studio Multicentrico Italiano sulla Demenza (SMID)( 9 ). II

Accanto all'uso di batterie standardizzate di esami neuropsicologici è auspicabile che l'indagine sullo stato cognitivo del paziente venga arricchito con l'uso di test che indagano aree funzionali particolari. III

Valutazione comportamentale e psichiatrica.

La presenza di disturbi comportamentali andrà indagata, almeno in modo informale in tutti i soggetti. II

Andrà valutata con particolare attenzione la presenza di depressione ed è raccomandabile l'utilizzo di strumenti standardizzati quali la scala di Hamilton o la Beck Inventory per la depressione. La depressione può infatti influire sulla performance cognitiva del soggetto o caratterizzarsi come una risposta reattiva alla presenza del disturbo cognitivo stesso. I

Si consiglia l'uso di strumenti di valutazione quantitativa dei disturbi comportamentali tra i quali il più utilizzato e di cui esiste una versione italiana è il Neuropsychiatric Inventory (NPI). ( 10 , 11 ) III

Esame liquorale

Una puntura lombare dovrebbe essere eseguita quando sia presente o si sospetti una carcinomatosi meningea, una infezione del sistema nervoso centrale, sierologia per lue positiva, sospetto di vasculite del sistema nervoso centrale, una demenza non usuale o rapidamente progressiva e immunosoppressione. I

Il dosaggio liquorale di sostanze con un potenziale ruolo patogenetico nelle demenze (beta-amilode, proteina tau) è di grande interesse scientifico e andrà eseguito nell'ambito di protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la richiesta del consenso informato del paziente o di sua persona di riferimento. ( 12 ) III

Elettroencefalogramma

L'elettroencefalogramma è un esame fondamentale nella valutazione di sospette encefaliti, nella malattia di Jakob-Creutzfeldt e quando siano presenti crisi epilettiche. I

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale deve avere come primo obiettivo quello di individuare quelle demenze che possono regredire o non progredire una volta rimosse le cause. I

Fra queste forme cliniche una delle più difficili da distinguere dalle demenze degenerative è la cosiddetta "pseudodemenza depressiva". La distinzione è in questo caso spesso facilitata da un accurato esame neuropsicologico, ripetuto nel tempo e dopo eventuale terapia specifica. II

Una volta escluso che la demenza sia dovuta a cause che possono essere rimosse si dovranno individuare le demenze di origine vascolare. In queste demenze è ragionevole attendersi che il controllo dei fattori di rischio vascolare, riduca la frequenza delle ricorrenze di episodi vascolari e migliori la prognosi del paziente. II

Una volta che sia esclusa anche la presenza di una demenza vascolare ci si troverà in presenza di una demenza degenerativa primaria. In questo gruppo di demenze la Malattia di Alzheimer è la forma più frequente e paradigmatica ma si riconoscono sempre più frequentemente un certo numero di malattie e di sindromi che, pur nel sostanziale quadro unitario di demenza, presentano caratteristiche peculiari in termini di ereditarietà, manifestazioni cliniche e soprattutto di risposta al trattamento. I

Un inquadramento delle diverse manifestazioni e delle diverse sindromi è inoltre una premessa a che nel futuro si possa essere in grado di individuare più facilmente le forme che rispondono a differenti trattamenti e i meccanismi eziopatogenetici di queste malattie. III

CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE

Demenze trattabili

Questo gruppo di demenze, generalmente riferibili a cause infettive, metaboliche, psichiatriche, lesioni occupanti spazio o idrocefalo normoteso) costituiscono meno del 15% di tutte le demenze, e il loro riconoscimento è possibile grazie alle indagini cliniche, di laboratorio e strumentali sopra riportate.

L'idrocefalo normoteso è caratterizzato da disturbi della marcia, incontinenza urinaria e declino cognitivo che compaiono abitualmente in questa sequenza. E' questa una condizione che può in alcuni casi rispondere all'intervento di shunt ventricolo-peritoneale. I

Quando queste condizioni sono escluse, le più frequenti condizioni di demenza sono la Malattia di Alzheimer e le demenze vascolari.

Demenza vascolare

Costituisce circa il 10-15% di tutte le demenze ed è causata da uno o più piccoli infarti o da infarti di grandi dimensioni

Sono stati proposti criteri per la diagnosi di demenza vascolare ( 13 ) probabile che viene formulata in base ai seguenti criteri:

• evidenza clinica di demenza
• evidenze cliniche e di neuroimaging (TAC, RMN) di malattia cerebrovascolare
• relazione evidente o indiretta tra la demenza e la malattia cerebrovascolare (esordio, fluttuazioni, deterioramento "a scalini" dei deficit cognitivi).

Una volta giunti ad una diagnosi di demenza vascolare sarà utile differenziare i seguenti sottotipi:

Demenza multi-infartuale (MID).
E' la risultante di infarti multipli e completi, generalmente nel territorio di distribuzione, corticale o sottocorticale, dei grossi vasi. II

Demenza da singoli infarti strategici.
E' data dai singoli infarti in aree cerebrali funzionalmente importanti per le prestazioni cognitive (giro angolare, proencefalo basale, talamo, etc.). II

Demenza da coinvolgimento dei piccoli vasi.
E' l'esito di lesioni ischemiche a carico dei vasi di piccolo calibro che irrorano le strutture sottocorticali. II

Demenza da ipoperfusione. 
E' la risultante di un danno ipossico acuto, cronico o ripetuto. II

Demenza emorragica.
E' la sequela di lesioni emorragiche intraparenchimali (fra le più frequenti l'emorragia intracerebrale a sede capsulare) o extraparenchimali (ematoma subdurale cronico, emorragia subaracnoidea). II

Demenze degenerative primarie

Una volta esclusa la possibilità di una demenza vascolare è necessario eseguire una ulteriore diagnosi differenziale all'interno delle rimanenti demenze non secondarie e degenerative. Un possibile schema classificatorio è quello che identifica le seguenti forme di demenza ( 14 ). III

Malattia di Alzheimer

I criteri più utilizzati per la diagnosi della malattia di Alzheimer sono quelli proposti nel 1984 dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group (NINCDS-ADRDA) e dai criteri del DSM IV.

I criteri proposti dal NINCDS-ADRDA prevedono diversi livelli di probabilità nella diagnosi. Si è osservato che la diagnosi clinica di Malattia di Alzheimer probabile secondo i criteri NINCDS-ADRDA e secondo i criteri del DSM III R (praticamente sovrapponibili a quelli del DSM IV) sono confermati anche alla diagnosi neuropatologica nell' 89-100% dei casi ( 15 , 16 , 17 , 18 ). I

Nei casi in cui lo studio famigliare evidenzia una trasmissione autosomica dominante è indicata una indagine genetica mirata ad identificare mutazioni dei geni della proteina precursore dell'amiloide (APP) o della presenilina 1 e 2 (PS1 e PS2). I

Altre indagini genetiche su fattori potenzialmente in grado di modulare caratteristiche cliniche della malattia (ApoE, IL 1 a ecc.) sono di grande interesse scientifico e andranno eseguite nell'ambito di specifici protocolli di ricerca. III

Anatomia patologica della malattia di Alzheimer

I grovigli neurofibrillari (NFT) con le placche neuritiche ed i neuriti distrofici sono considerati i maggiori segni distintivi della malattia di Alzheimer. Esiste una notevole eterogeneità clinica, genetica e neuropatologica della malattia. La concomitanza di demenza e lesioni neuropatologiche tipo Alzheimer in pazienti con morbo di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy ha suggerito invece un probabile meccanismo patogenetico comune per differenti forme cliniche ( 19 ). Non esiste ancora un consenso unanime per la definizione dei criteri neuropatologici tipici della demenza di Alzheimer ( 20 , 21 ). La diagnosi di malattia si basa sul riscontro autoptico di placche senili, depositi neurofibrillari e angiopatia amiloide che rappresentano i marker tipici, se non esclusivi, della malattia. I marker neuropatologici della malattia di Alzheimer sono riscontrabili anche in soggetti anziani non dementi; il riscontro anatomo patologico nella Malattia di Alzheimer è utile ai fini di conferma diagnostica in presenza di demenza clinicamente diagnosticata. I

Demenza frontotemporale inclusa la demenza di Pick

Questo gruppo di demenze, che in fasi tardive o intermedie possono essere indistinguibili dalla malattia di Alzheimer, sono caratterizzate in fase iniziale dalla preminenza dei sintomi comportamentali, affettivi e del linguaggio sul deficit di memoria che può essere lieve o addirittura assente. II

Creutzfeldt-Jakob e altre malattie da prioni

Queste demenze sono rarissime ma necessitano in ogni caso di essere riconosciute. Esiste infatti un rischio di trasmissione in seguito ad esposizione a tessuti contaminati come nel caso del trapianto di cornea. I

Demenze con corpi di Lewy

Questa forma è particolarmente frequente e potrebbe contendere il posto di seconda più comune forma di demenza alle demenze vascolari. La demenza si accompagna sin dalle fasi precoci a segni parkinsoniani (bradicinesia, rigidità, mentre il tremore a riposo è raramente presente). I segni cognitivi, che di norma precedono i segni motori, assumono spesso le caratteristiche di un rallentamento nel pensiero e nella azione (bradifrenia, rallentamento psicomotorio). Rispetto alla malattia di Alzheimer i deficit cognitivi tendono maggiormente a fluttuare (in particolare vigilanza e attenzione) ma la progressione di malattia è più veloce. Dato che segni parkinsoniani compaiono tardi nella classica Malattia di Alzheimer, o non compaiono affatto, una demenza con corpi di Lewy deve essere sempre sospettata in quei casi di Malattia di Alzheimer che mostrano in fase iniziale segni extrapiramidali. Oltre ai segni motori questa demenza si caratterizza anche per la frequente presenza, anche in fase iniziale di malattia, di sintomi allucinatori in particolare visivi, ben dettagliate e reiterate ( 22 ). II

Nonostante la non elevata specificità di questi sintomi e segni ai fini della diagnosi differenziale, è importante sospettare la demenza a corpi di Lewy per la particolare sensibilità ai neurolettici di questi pazienti. III

Malattia di Parkinson

La demenza complica frequentemente il quadro della malattia di Parkinson nelle sue fasi avanzate. I

Paralisi sopranucleare progressiva

La demenza complica nel 70-80% questa sindrome parkinsoniana in cui sono sin dall'inizio preminenti i sintomi a carico dei movimenti coniugati oculari. In particolare il segno caratteristico della turba di verticalità dello sguardo è spesso presente sin dall'esordio dei sintomi. I

Degenerazione cortico basale

E' questa una causa di parkinsonismo con demenza che viene sempre più spesso diagnosticata. Rispetto alla demenza con corpi di Lewy, i segni motori precedono la demenza e sono spesso unilaterali, e l'aprassia (ideativa e ideomotoria) precede anche di anni l'instaurarsi del deficit cognitivo globale. II

Malattia di Huntington

E' una malattia ereditaria a carattere autosomico dominante. Clinicamente sono preminenti i movimenti involontari (corea) e i sintomi psichiatrici sulla demenza che compare più tardivamente. Attualmente, oltre alla familiarità positiva, è possibile la diagnosi genetica. II

TABELLA DI SINTESI PER L'INDAGINE DIAGNOSTICA NEL SOSPETTO DI DEMENZA

Esame	Consiglio	Commenti
Anamnesi mirata	indicato	Attenta ricerca di disturbi della memoria,linguaggio, attenzione, capacita` di giudizio, orientamento spazio temporale etc..;
Esame obiettivo generale e neurologico	indicato	Attenta ricerca di segni di malattie sistemiche e/o neurologiche (segni focali, extrapiramidali, etc)
Valutaz. neuropsicologica
Test di screening	indicato	Evidenziazione del deficit cognitivo
Batterie complete	indicato	Definizione del profilo cognitivo e del livello di gravita` del deterioramento
Test specifici	speciale	Definizione e quantificazione del deficit di specifiche aree cognitive
Esami di laboratorio
Esami ematici ed urine	indicato	Esclusione di patologia sistemica di rilievo o identificazione di fattori di rischio vascolari
Sierodiagnosi lue	indicato	Demenza luetica
Vit. B12, ac. folico	indicato	Esclusione di carenze vitaminiche
Funzionalita` tiroidea	indicato	Esclusione di disfunzionalita` tiroidea
HIV	speciale	In soggetti con deterioramento dndd, soprattutto se giovani
Screening malattie metaboliche	speciale	Malattia di Wilson, malattie mitocondriali etc
Indagini genetiche	speciale	Forme di malattia di Alzheimer con ereditarietà autosomica dominante Malattia di Huntington
Rx - torace	indicato	Esclusione di patologia respiratoria ostruttiva cronica
Elettroencefalogramma	indicato	Quadri particolari nelle forme encefalitiche e nella malattia di Creutzfeldt-Jakob
TC o MRI - cranio	indicato	Esclusione di lesioni strutturali (idrocefalo, ematoma subdurale, tumori intracranici); identificazione di quadri di atrofia corticale e/o sottocorticale; atrofia dei lobi temporali nelle fasi precoci della malattia di Alzheimer
SPECT/PET	integrativo	Identificazione di deficit funzionali in aree morfologicamente indenni
Esame del liquor	speciale	Utile nel sospetto di vasculiti, malattie infettive e malattie infiammatorie del SNC

Indicato: esame o valutazione che trova indicazione nella maggioranza dei casi di sospetto di demenza.
Speciale: esame o valutazione che può essere utile in casi particolari.
Integrativo: esame che fornisce informazioni complementari.

LINEE GUIDA SULLA DIAGNOSI (revisione febbraio 2004)
DI DEMENZA E DI MALATTIA DI ALZHEIMER

Ufficialmente approvate dalla Assemblea della SIN in occasione del XXXIV Congresso Nazionale (Roma 1-15 ottobre 2003)
Gruppo di Studio per le Demenze *.
L'attività di validazione delle Linee Guida e di stesura della revisione è stata coordinata da Musicco M., Caltagirone C., Sorbi S., Bonavita V.

Corrispondenza: Sandro Sorbi, Dipartimento Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università di Firenze, Viale Morgagni, 85, 50134 Firenze - E-mail Sorbi@unifi.it

Il Gruppo di Studio Demenze della SIN è coordinato da Sandro Sorbi e comprende:
Margherita Alberoni Milano, Pasquale Alfieri Sommavesiviana (NA), Maria Concetta Altavista Roma, Serena Amici Perugia, Daniele Antana Roma, Ildebrando Appollonio Monza (MI) Antonella Batoli S. Angelo (PE), Marco Bartolini Ancona, Bruno Bergamasco Torino, Carlo Blundo Roma, Vincenzo Bonavita Napoli, Ubaldo Bonuccelli Pisa, Laura Bracco Firenze, Amalia C. Bruni Lamezia Terme (CZ), Orso Bugiani Milano, Paolo Caffarra Parma,Carlo Caltagirone Roma, Rosolino Camarda Palermo, Nicola Canal Milano, Anna Cannatà Carate Brianza (MI), Giovanni Cantone Caserta, Elena Carabelli La Spezia, Antonio Carolei L'Aquila, Sergio Carlomagno Napoli, Anna Rosa Casini Roma, Rossella Cerchi Sassari, Antonella Cheldi Desio (MI), Luciana Cannella Benevento, Dr. G. Cipriani Viareggio, Antonietta Citterio Pavia, Antonio Daniele Roma, Sebastiano D'Anna Portogruaro (VE),Giuseppe Del Curatolo Grosseto, Maria Del Pesce Ancona, Raffaele Dell'Aversana Caserta, Daniele Durante Parma, Elisabetta Farina Milano, Angiola Maria Fasanaro Napoli, Patrizia Ferrero Torino, Paolo Forleo Firenze, Massimo Franceschi Castellana (VA), Paolo Gabriele Cassino (FR), Guido Gainotti Roma, Emanuela Galante Castelgoffredo (MN) Virgilio Gallai Perugina, Roberto Gallassi Bologna, Sergio Bambina Verona, Maddalena Gasparini Milano, Giorgio Giaccone Milano, Franco Giubilei Roma,Enrico Grassi Firenze, Maria Pia Grassi Seregno (MI), Luigi Grimaldi Caltanissetta, Serenella Grioli Catania, Stefano Grottoli Fossombrone (PS), Bianca Maria Guarnieri S. Angelo (PE), Brumo Jandolo Roma, Francesco Jemolo Vittoria (RG), Marcello Lastilla Casamassima (BA), Raffaella Rita Latino S.Giovanni Rotondo (FG), Stefania Latorraca Firenze, Gian Luigi Lenzi Roma, Paolo Livrea Bari, Sebastiano Lorusso Rimini, Giuseppe Magnani Milano, Susanna Malagù Cesena, Luigi Manfredi Como, Gabriella Marcon Udine, Alessandra Marcore Milano,Claudio Mariani Milano, Simonetta Mearelli L'Aquila, Antonio Minore Palermo, Massimo Moleri Bergamo, Maria Morante Senigallia (AN), Michela Morbin Milano, Policarpo Moretti Pisa, Luigi Murri Pisa, Massimo Musico Segrate (MI), Paolo Nichelli Modena, Marcantonio Paciello Potenza, Alessandro Padovani Brescia, Marco Paganini Firenze, Roberta Pantieri Bologna, Pietro Parisen Vicenza, Lucilla Parnetti Perugia, Daniele Partitico Genova Sestri P., Simone Pasquale S.Giovanni Rotondo (FG), Bruno Passerella Brindisi, Michele Perini Gallarate (VA), Roberta Perri Roma,Carla Pettenati Rho (MI), Silvia Piacentini Firenze, Federico Piccoli Palermo, Carlo Piccolini Terni, Patrizia Piersanti Firenze, Giovanna Pinardi Milano, Maria Rita Piras Sassari, Massimiliano Prencipe Roma, Leandro Provinciali Ancona, Nicola Pugliese Salerno, Francesco Redi Arezzo,Riccardo Riva Merate, Nicolò Rizzuto Verona, Gloria Rognoni Pisa, Rosa Maria Ruggieri Palermo, Marco Saetta Augusta Siracusa, Mario Signorino Fermo, Maria Caterina Silveri Roma, Elena Sinforiani Pavia, Sandro Sorbi Firenze, Alessandro Stefani Roma, Andrea Stracciari Bologna, Patrizia Sucapane L'Aquila, Massimo Tabaton Genova, Fabrizio Tagliavini Milano, Daniela Tarquini Roma, Vito Toso Vicenza, Bruno Tripaldelli Taranto, Francesco Valluzzi Noci (BA),Gaetano Zaccara Firenze, Piergiuseppe Zagnoni Cuneo,Giuseppe Zappalà Catania.

Ringraziamenti: Lo studio di validazione delle linee guida è stato supportato da un Educational Grant della Novartis Italia

Premessa alla revisione delle linee guida per diagnosi di demenza della Società Italiana di neurologia del 2003

Le linee guida (LG) sono strumenti finalizzati a migliorare la pratica dei medici in quanto identificano, considerando in primo luogo evidenze scientifiche, quei comportamenti che garantiscono maggiore efficacia, minori disagi per il paziente e maggiore efficienza nel funzionamento delle strutture sanitarie.
Esistono numerose linee di ragionamento che giustificano come la costruzione di LG si configuri come un processo continuo che ad una iniziale formulazione fa seguire azioni di adeguamento e verifica.
Le evidenze scientifiche, infatti, si modificano e aumentano nel corso del tempo e le LG devono quindi essere di continuo adeguate. Inoltre, il sapere, anche se in continua crescita, non è in grado di dare risposta a tutti i quesiti posti dalla pratica clinica lasciando ampi spazi all'incertezza. In questi casi, quando le evidenze scientifiche sono incomplete o contraddittorie, le LG fanno ricorso al parere degli "esperti". Questi pareri, anche quando sono autorevoli, non sono però mai definitivi e immutabili perchè si adeguano alle mutate conoscenze, all'evolversi delle sensibilità dei cittadini e al mutare delle risorse disponibili. Le LG devono pertanto adeguarsi non solo all'evolversi delle conoscenze ma anche al mutato parere degli esperti. Le LG forniscono modelli di comportamento per la pratica clinica di tutti i giorni e raccomandano pertanto comportamenti mediamente percorribili al tempo della loro elaborazione. E' evidente come, anche per tale aspetto, i comportamenti mediamente percorribili mutano nel corso del tempo e hanno quindi bisogno di un continuo processo di adeguamento.
Nella costruzione e implementazione delle LG è cruciale la verifica in pratica oltre che il processo di adeguamento. Al momento della stesura delle LG la praticabilità di un determinato comportamento è materia di giudizio che potrebbe non avere riscontro nella pratica. La verifica di applicabilità delle LG nella pratica deve necessariamente rientrare nel processo continuo di loro costruzione. Una LG ambisce ad essere lo standard di riferimento per il comportamento dei clinici cui fa riferimento perché si assume che il rispetto dei comportamenti previsti garantisce al malato, mediamente, il miglior esito compatibile con la disponibilità di risorse, con le opinioni dei singoli e con il comune senso etico della comunità. La verifica di fondatezza di tale assunto rappresenta un elemento di fondamentale e decisivo supporto alla validità di una particolare LG.
Per ciò che riguarda l'adeguamento delle LG della Società Italiana di Neurologia sulla diagnosi di demenza almeno quattro argomenti hanno richiesto un aggiornamento rispetto all'iniziale stesura:
- le fasi precoci della demenza,
- i disturbi comportamentali e del movimento
- le demenze vascolari
- la diagnosi differenziale delle forme degenerative primarie
Per quanto concerne le fasi precoci della demenza grande interesse ha assunto il cosiddetto Mild Cognitive Impairment (MCI) che è divenuto una realtà clinica con cui confrontarsi quotidianamente. Ne sono testimonianza i circa 200 pazienti inquadrabili con una diagnosi di MCI su un totale di circa 1500 osservati nel corso dell'attività routinaria dei centri neurologici che hanno partecipato allo studio di validazione delle LG della SIN e di cui in seguito tratteremo.
I disturbi comportamentali hanno sempre più assunto, dal momento della prima stesura delle LG, un ruolo fondamentale non solo nella definizione delle misure terapeutiche ed assistenziali ma anche nel percorso diagnostico ed in particolare nella diagnosi differenziale. Questa consapevolezza impone una rinnovata attenzione per questa sintomatologia soprattutto per chi come il neurologo si sente particolarmente interessato alle procedure diagnostiche. Anche i disturbi del movimento sono stati sin poco considerati nella prima stesura delle LG ma risultano essere sempre più un elemento caratterizzante le diverse forme degenerative primarie.
Per quanto concerne poi le forme vascolari è in atto, nella letteratura scientifica una sorta di revisione della separazione fra forme degenerative e forme vascolari. Questa tendenza ha una qualche giustificazione in evidenze di ordine eziopatogenetico e nel fatto che lesioni vascolari e neurodegerazione spesso coesistono nel paziente demente. Il neurologo non può però non intravedere il pericolo e il danno per l'ammalato di un atteggiamento che rinunci ad una chiara differenziazione delle diverse forme di demenza e che consideri soprattutto irrilevante differenziare le forme vascolari da quelle degenerative primarie.
Lo studio di validazione delle LG.
Sul fronte della verifica delle LG è stato portato a termine un ampio studio di validazione che ha non solo fornito informazioni rilevanti ma ha anche promosso una maggiore conoscenza e applicazione delle LG almeno da parte dei centri partecipanti.
Il progetto aveva come scopi:
- verificare il grado di adozione delle LG per la diagnosi di demenza della SIN da parte di Centri neurologici che hanno volontariamente aderito all'iniziativa
- valutare se i pazienti per i quali le procedure delle linee guida erano state maggiormente rispettati erano anche quelli che presentano migliori esiti a distanza.
All'iniziativa hanno partecipato 72 centri situati in tutto il territorio italiano che hanno arruolato 1549 pazienti consecutivi (955 donne e 594 uomini, età media 73.5 anni) che rispettavano i seguenti criteri:
- inviati al centro con il sospetto di demenza oppure
- sospettati per la prima volta di avere una demenza da parte del centro oppure
- visti dal centro con una pregressa diagnosi di demenza fatta non più di sei mesi prima.
Per ogni paziente i centri compilavano, all'inclusione, una scheda di raccolta dati che indagava l'intero percorso diagnostico dalla formulazione del sospetto di demenza fino alla diagnosi finale. I pazienti inclusi sono stati nuovamente visitati dopo sei mesi dall'inclusione per rivalutare il suo livello di gravità in termini di deficit cognitivi e di disabilità.
Le LG individuano tre fasi nel processo diagnostico: una fase di screening gestita dal medico curante e due fasi successive, di conferma diagnostica e diagnosi differenziale, gestite dallo specialista. Per ognuna di queste tre fasi sono definiti dalle LG specifiche procedure ed indagini. In sintesi le procedure della fase di screening definiscono le condizioni che caratterizzano il sospetto diagnostico di demenza e sono pertanto incentrate sulla esclusione di tutte quelle situazioni di decadimento cognitivo che non sono causate da demenza. La fase di conferma diagnostica è finalizzata a verificare l'effettiva presenza di una demenza, all'esecuzione di particolari indagini diagnostiche strumentali e alla caratterizzazione neuropsicologica del paziente. La fase diagnostica differenziale deve infine differenziare le forme vascolari dalle forme degenerative primarie e queste ultime tra di loro.
Per quanto riguarda i risultati dello studio, i dati raccolti hanno evidenziato l'insoddisfacente partecipazione e coinvolgimento del medico curante. Il medico di famiglia è ovviamente centrale per eseguire una tempestiva diagnosi di demenza ma i pazienti sono giunti nella maggioranza dei casi all'osservazione dei centri specialistici senza essere stati prima osservati dal medico di famiglia. Il sospetto di demenza è stato avanzato direttamente dagli specialisti del centro in oltre il 50% e il quadro non risultava migliore per i pazienti che giungevano al centro con un sospetto già formulato di demenza, dato che solo in circa il 49% tale sospetto era stato formulato dal medico di famiglia. Il medico di famiglia ha poi largamente disatteso tutte le attività previste per la fase di screening dalle LG. Sia la valutazione cognitiva, che l'esclusione di cause non neurologiche di danno cognitivo, come pure l'esecuzione degli esami di laboratorio considerati di routine non sono stati eseguiti nella stragrande maggioranza dei pazienti giunti all'osservazione dei centri.
Tra i risultati relativi all'attività dei centri è da notare che solo nel 36.1% dei casi era stata eseguita una valutazione neuropsicologica completa che è considerata come una tappa fondamentale della fase specialistica del processo diagnostico. Gran parte dei pazienti ricevevano una valutazione incompleta mentre nel 20% circa dei casi non veniva eseguito alcun accertamento neuropsicologico. Per quanto riguarda gli aspetti psicologici e comportamentali le LG prevedono che nei pazienti venga eseguito almeno un test per la depressione che è stato effettivamente eseguito in circa il 60% dei casi.
A conclusione dell'iter diagnostico la distribuzione delle differenti forme di demenza non era sostanzialmente differente da quella osservata in altre serie di pazienti. Il confronto fra le demenze diagnosticate nel corso dello studio e quelle riportate dalla State of Florida Brain Bank ha mostrato che solo nel caso della demenza con corpi di Levi vi è stata una sottostima da parte dei centri partecipanti. Questo confronto, con una serie con conferma neuropatologia, supporta indirettamente l'idea che la diagnosi differenziale eseguita dai centri partecipanti allo studio sia stata eseguita in modo sostanzialmente corretto.
Per quanto riguarda il tema dell'efficacia delle linee guida nel garantire migliori esiti per il paziente si è considerato come esito negativo una riduzione del MMSE = 4 al controllo dopo sei mesi. La percentuale di esiti negativi, così definiti, è risultata sempre maggiore nel gruppo dei pazienti per i quali non erano state rispettate le raccomandazioni contenute nelle LG. In particolare ciò è stato vero per i pazienti in cui le procedure previste per il medico curante non sono state eseguite, per quelli in cui non era stato valutato il profilo neuropsicologico e/o non erano stati eseguiti i test sulla depressione.
In conclusione quindi i risultati del progetto di validazione suggeriscono che si debbano riconsiderare e rivalutare alcuni aspetti delle LG ed in particolare il tema del rapporto con il medico di famiglia. E' infatti proprio nei compiti del medico di famiglia nella fase di screening le raccomandazioni delle LG che vengono maggiormente disattese. I risultati circa gli esiti a distanza rinforzano l'idea che la valutazione neuropsicologica sia centrale nel processo diagnostico e che, ancorché attualmente eseguita in modo sostanzialmente soddisfacente, la diagnosi differenziale vada ulteriormente potenziata e affinata.

Linee guida per la diagnosi di demenza della Società Italiana di Neurologia.
Queste linee guida (LG) sono state preparate dal Gruppo di Studio sulle Demenze della Società italiana di Neurologia per definire criteri e percorsi diagnostici per le demenze e la malattia di Alzheimer. Scopo delle LG è delineare un approccio uniforme alla diagnostica delle demenze, che permetta di identificare il tipo e la gravità della compromissione cognitiva e funzionale, di riconoscere le diverse forme di demenza costruendo le premesse per una corretta valutazione prognostica.
Le raccomandazioni contenute nel presente documento sono rivolte ai neurologi e agli specialisti che sono impegnati nel complesso percorso diagnostico delle demenze e ai medici di famiglia che osservano i primi segni e sintomi della demenza. Le indicazioni contenute in queste L-G possono inoltre risultare utili per definire le risorse necessarie per l'assistenza del soggetto con demenza.
Oltre a questi obiettivi le L-G si prefiggono di realizzare livelli uniformi di assistenza, di promuovere attività di ricerca collaborativa sulle aree che sono oggetto di incertezze e di definire le caratteristiche di qualità che contraddistinguono i centri di riferimento per le demenze.
Nella elaborazione di queste LG ci si è basati su evidenze scientifiche e cioè su una lettura critica di articoli scientifici apparsi su riviste "peer reviewed". Solo nel caso in cui le evidenze scientifiche sono risultate insufficienti o contraddittorie, le LG riflettono il giudizio professionale e il parere dei membri del gruppo di studio sulle demenze.
Queste LG possono essere non appropriate per tutte le singole circostanze e vanno pertanto adottate solo dopo avere attentamente valutato le caratteristiche individuali del paziente.
Sono state considerate in primo luogo in modo critico le linee guida esistenti che hanno affrontato il problema della diagnosi delle demenze. Si è fatto ricorso ad articoli scientifici originali quando le raccomandazioni e linee guida esistenti erano insoddisfacenti o insufficienti nella metodologia seguita o nel merito delle conclusioni raggiunte.
La forza di ogni affermazione o raccomandazione contenuta nelle LG è stata classificata in tre livelli:
I Affermazioni completamente sostenute da evidenze scientifiche
II Affermazioni sostenute da evidenze scientifiche singole, incomplete o contradditorie
III Affermazioni che rappresentano il consenso degli esperti che hanno preparato il documento di linee-guida
Elenco delle linee guida esistenti esaminate
- Early identification of Alzheimer disease and related dementias. Clinical Practice Guideline. Quick reference Guide for Clinicians, No 19. Rockville, MD:US. Costa PT, Williams TF, Somerfield M et al. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research. AHCPR Publication No. 97-0703. November 1996.
- Fairhill Guidelines on Ethics of the Care of People with Alzheimer's Disease: a Clinical Summary. Post S.G., Whitehouse P.J. JAGS 1995 Dec, Vol.: 43 (5), P: 1423-1429. American Geriatrics Society.
- Statement on Use of the Apolipoprotein E Testing for Alzheimer's Disease. Consensus Statement of ACMG: ASHG. JAMA, 1995 vol. 274 n. 20: 1627-1629.
- The Clinical Introduction of Genetics Testing for Alzheimer's Disease. S.G. Post, P.J. Whitehouse, R.H. Binstock et al. JAMA Mar. 12, 1997 vol. 277: 832-836. National Institute of Health - Centre for Biomedical Ethics.
- Canadian Guidelines for the Development of Antidementia Therapies. A Conceptual Summary. Mohr E., Feldman H., Gauthier S. Can-J-Neurol-Sci 1995 Feb, vol.: 22 (1), p: 62-71, ISSN. 0317-1671. Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research.
- Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Alzheimer's Disease and other Dementias of Late Life. American Psychiatric Association Work Group on Alzheimer's Disease and Related Dementias. Am-J-Psychiatry 1997 May, vol.: 154 Supp, P: .1-39. American Psychiatric Association.
- Screening for Dementia. Guide to Clinical Preventive Services . 2nd ed. Baltimore. Williams & Wilkins, 1996, pp. 541-6. US Preventive Services Task Force.
- Expert Panel Alzheimer. Malattia di Alzheimer. Documento di consenso. Società Italiana di Neuroscienze.1999.
- Practice parameters dell'AAN. Early detection, diagnosis and management of dementia Neurology 2001 (56:1133-1142, 1143-1153 e 1154-1166).
Queste LG rappresentano lo stato dell'arte e le convinzioni degli esperti alla data della loro stesura. Gli orientamenti e la sostanza delle raccomandazioni potrebbero nel futuro modificarsi in conseguenza di nuove acquisizioni scientifiche e dei risultati del processo continuo di validazione delle LG che la SIN ha avviato tramite il suo gruppo di studio sulle demenze.
Per gli argomenti ancora controversi e per i temi emergenti non sufficientemente documentati dal punto di vista scientifico, le LG riportano la necessità di ulteriori studi e produzione di conoscenze.
Le LG danno una risposta ad alcune domande che sono state giudicate di importanza fondamentale per una corretta gestione del paziente:
Criteri di diagnosi delle demenze
La diagnosi precoce di demenza
I percorsi diagnostici per la diagnosi di demenza e il ruolo del medico di famiglia e dello specialista neurologo
Obiettivi principali del percorso diagnostico
La diagnosi differenziale

La diagnosi di demenza.
La demenza è caratterizzata dalla presenza di un deficit della memoria che si associa a disturbi in altre aree cognitive e causa una significativa riduzione delle capacità della vita quotidiana del paziente. La diagnosi si dovrà attenere ai criteri DSM-IV o ICD-10 che prevedono l'esistenza di un unico quadro sindromico, rappresentato dalla demenza, condiviso da differenti malattie. III
I criteri diagnostici del DSM IV e dell'ICD 10 lasciano però aperti alcuni problemi che sono ancora campo di ricerca e fonte di incertezza da parte dei medici. Tra questi si deve citare la differenziazione fra normale invecchiamento cerebrale e demenza, l'inquadramento nosologico dei quadri di compromissione isolata di una sola capacità cognitiva e il ruolo diagnostico dei disturbi del comportamento che spesso, se non invariabilmente, caratterizzano i pazienti dementi. III
La diagnosi di demenza è prevalentemente una diagnosi clinica. Per la malattia di Alzheimer, che di tutte le demenze rappresenta la forma più frequente, e per tutte le forme che non siano chiaramente ereditarie, mancano attualmente marker biologici e/o strumentali che possano, con tutta sicurezza, essere utilizzati a fini diagnostici I.
L'individuazione di marker biologici e strumentali di malattia è un obiettivo della massima importanza che andrà perseguito nell'ambito di ben precisati protocolli di ricerca. III
La demenza può presentare segni e sintomi comportamentali-psicologici recentemente denominati BPSD (behavioural and psychological symptoms of dementia) e definiti come: sintomi da disturbi della percezione, del contenuto del pensiero, del tono dell'umore e del comportamento che avvengono frequentemente nei pazienti con demenza. ( )
La demenza può associarsi anche con segni motori, in particolare extrapiramidali. L'accurata valutazione dei BPSD e dei disturbi motori è obiettivo necessario per la corretta diagnosi clinica, prognosi funzionale e programmazione della terapia.

La diagnosi precoce di demenza.
Malgrado vi siano evidenze che nella pratica la demenza è spesso misconosciuta nelle sue fasi iniziali. ( , ) una sua diagnosi precoce permetterebbe:
- un tempestivo intervento sulle cause delle demenze reversibili
- l'istituzione di terapie che possono rallentare la progressione della malattia
- l'inizio di terapie che possono potenziare la performance cognitiva del paziente sfruttando la sua non completa compromissione dei circuiti neuronali
- l'attuazione di misure che riducono gli effetti della comorbilità associata alla demenza
- l'attuazione tempestiva da parte del paziente e della famiglia di misure necessarie per risolvere i problemi connessi con la progressione di malattia. III
L'utilizzo di alcuni strumenti di screening può evidenziare deficit cognitivi o funzionali in soggetti asintomatici anticipando in misura significativa i tempi della diagnosi. Si tratta però di strumenti che presentano una insoddisfacente specificità che, se applicati in popolazioni di soggetti asintomatici, avrebbero come risultato quello di individuare un elevato numero di falsi positivi ( ). I
Indagini su popolazioni asintomatiche, con gli attuali strumenti di screening, sono pertanto sconsigliate in quanto non presentano vantaggi dal punto di vista della sanità pubblica. I
Indagini di questo tipo hanno un grande interesse scientifico: andranno pertanto condotte all'interno di definiti protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la partecipazione dello specialista neurologo. III
Considerati gli svantaggi di una diagnosi tardiva, una demenza andrà tempestivamente sospettata in soggetti anziani che presentino un iniziale declino delle capacità cognitive. In questi soggetti, tra i quali la prevalenza della demenza è più alta che in soggetti asintomatici, l'utilizzo degli strumenti di screening presenta un più alto valore predittivo positivo e un minore rischio di falsa positività. Una pronta diagnosi in soggetti con sintomatologia iniziale viene qui denominata diagnosi tempestiva per differenziarla dalla diagnosi precoce in fase asintomatica. I
I sintomi che frequentemente caratterizzano una demenza all'esordio e che impongono di avviare una indagine sulla possibile presenza di una demenza con l'iniziale utilizzo di un test di screening possono essere delineati come segue ( ).
La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività:
Imparare e ricordare nuove informazioni. E' più ripetitivo; ha difficoltà a ricordare recenti conversazioni, eventi e appuntamenti; frequentemente posiziona gli oggetti in malo modo.
Eseguire compiti complessi. Ha difficoltà a seguire una serie complessa di pensieri o nell'eseguire compiti che richiedono numerose azioni.
Ragionare. E' incapace a rispondere con una ragionevole strategia a problemi insorti a casa o al lavoro; si mostra stranamente poco riguardoso delle regole sociali di comportamento.
Orientarsi. Ha difficoltà nell'orientamento durante la guida dell'automobile e tende a perdersi anche in luoghi che gli/le sono familiari. Può manifestare difficoltà a ricordare il giorno della settimana o la data attuale.
Parlare. Ha difficoltà sempre maggiori a trovare le parole che esprimano ciò che vuole comunicare e a seguire le conversazioni
Avere un comportamento adeguato. E' passivo e non reagisce adeguatamente alle differenti situazioni, è più irritabile e sospettoso del solito, interpreta in modo sbagliato stimoli uditivi o visivi.
A volte si manifestano invece disturbi più selettivi e particolari come un disturbo del linguaggio (afasia), un disturbo nel riconoscimento dei volti familiari (prosopoagnosia) o altri disturbi isolati come una difficoltà nell'organizzare il movimento.

La fase precoce della demenza
E' molto probabile che esista una fase preclinica, precoce della demenza ed in particolare della malattia di Alzheimer in quanto:
1) La AD è una malattia lentamente progressiva; è quindi possibile che la sua insorgenza preceda il momento in cui si manifestano sintomi e segni rendendo possibile la diagnosi clinica.
2) Nelle forme ereditarie la malattia è presente sin dalla nascita ma si manifesta nell'età adulta: esiste quindi un periodo più o meno lungo nel quale il processo patologico è presente ma asintomatico.
3) Alterazioni anatomopatologiche "tipiche" di AD sono state ritrovate anche in soggetti anziani che apparentemente non avevano in vita deficit cognitivi ( ). In questi soggetti, qualora fossero stati presenti sintomi cognitivi, sarebbe stato possibile diagnosticare una AD in base ai criteri CERAD ( , ).
4) Molti studi mostrano che soggetti anziani con deficit cognitivi minori ed in particolare con deficit di memoria sviluppano un AD nel corso del follow-up ( , , , , ).
Ai fini di diagnosticare in fase preclinica la AD sarebbe necessario poter identificare idealmente tutti i soggetti, che, pur non avendo una AD la svilupperanno nel corso di un ragionevole periodo di follow-up. Questa identificazione dipende, ovviamente dai criteri utilizzati e dal potere predittivo di questi criteri.
Diversi sono gli approcci finora utilizzati per definire e diagnosticare gli stadi preclinici della AD e/o per definire le caratteristiche del declino cognitivo "normale" per l'età ( ). Negli ultimi anni però si è andato affermando il concetto di Mild Cognitive Impairment (MCI). I criteri diagnostici più accettati per il MCI sono quelli proposti da Petersen ( ):
1) Disturbo soggettivo di memoria (preferibilmente confermato da una persona diversa dal soggetto)
2) Presenza di un deficit di memoria documentato da una prestazione ad un test di memoria episodica 1.5 deviazioni standard al di sotto del valore medio normale per l'età
3) Assenza di altri deficit cognitivi
4) Normali abilità nelle attività del vivere quotidiano
5) Assenza di demenza
Si deve notare che il criterio relativo all'assenza di deficit cognitivi oltre al deficit di memoria si presta ad introdurre una notevole variabilità nella diagnosi. La documentazione dell'assenza di deficit cognitivi è dipendente dalle funzioni investigate ed è pertanto auspicabile che, si giunga ad una definizione esplicita delle funzioni cognitive da indagare oltre alla memoria ( ).
La definizione lascia poi aperti alcuni problemi classificatori. Come definire infatti quei soggetti che presentano una compromissione di diverse funzioni cognitive compresa la memoria ma che non presentano una riduzione delle loro capacità funzionali? In questi soggetti non può essere diagnosticata una demenza, i cui criteri diagnostici principali prevedono l'esistenza di un deficit funzionale. Molti autori prevedono per questa categoria la diagnosi di "questionable dementia". La definizione di MCI come disturbo isolato di memoria non permette poi di classificare quei soggetti che presentano disturbi isolati o combinati di funzioni cognitive diverse dalla memoria. Una consensus conference cui hanno contribuito molti ricercatori che si sono in questi anni occupati di MCI ha proposto il termine di MCI amnestico ( ). Secondo i partecipanti a tale Consensus Conference, il disturbo isolato di memoria potrebbe corrispondere alla fase preclinica della AD mentre altri tipi di deficit caratterizzerebbero sia la AD che altre forme di demenza.
Il MCI amnestico identifica, in ogni caso, una popolazione di soggetti che si differenziano dai normali unicamente per la presenza di un deficit di memoria simile a quello osservato in pazienti con AD lieve e in quelli con "questionable dementia" (CDR=0.5). (16). Anche se la definizione di MCI è stata criticata in quanto "tautologica" (13) resta comunque il fatto che l'assunto teorico sull'esistenza di soggetti non dementi ma con un disturbo di memoria simile a quello della AD, ha trovato numerose verifiche empiriche.
Ancora più controverse sono le evidenze circa il quesito se il MCI rappresenti la fase precoce della demenza e quindi la sua predittività nell'individuare i soggetti che svilupperanno un AD. Innanzitutto il potere predittivo del MCI nei confronti della demenza dipende dai criteri con cui viene diagnosticato e gli studi sono da questo punto di vista molto eterogenei. Un solo studio ha chiaramente sostenuto che il MCI rappresenta uno stadio precoce della AD ( ). In questo studio però solo i soggetti con MCI "per i quali si poteva clinicamente sospettare una AD", evolvevano inevitabilmente in AD, e il MCI veniva diagnosticato come "questionable dementia" e cioè con un punteggio di 0.5 alla CDR (Clinical Dementia Rating Scale). Un punteggio di 0.5 alla CDR non coincide però con il MCI "amnestico" in quanto non identifica necessariamente soggetti con deficit isolato di memoria ( ). Anche altri studi di coorte hanno utilizzato criteri di inclusione eterogenei e non consentono una sicura valutazione del rischio associato al MCI inteso come disturbo isolato di memoria ( , , ). E' evidente però, che soggetti con deficit cognitivi che non sono sufficientemente severi da permettere la diagnosi di demenza hanno un rischio aumentato di sviluppare una AD ( ).
Questo aumentato rischio ha un interesse di carattere "epidemiologico" ma, in tutti gli studi, la capacità del MCI nell'identificare i soggetti che avranno una AD è insufficiente perché se ne possa prevedere un utilizzo clinico in quanto una percentuale variabile ma significativa di questi soggetti non evolve verso una franca demenza.
Recenti evidenze derivate da studi di popolazione indicano poi che il rischio di sviluppare una demenza non è trascurabile nei soggeti che non lamentano un disturbo soggettivo di memoria e che non presentano quindi il criterio diagnostico principale del MCI ( ).
Anche se il MCI non rappresenta necessariamente la fase preclinica di demenza potrebbe essere giustificata in via teorica l'estensione dei trattamenti per la AD anche al MCI. E' questo l'atteggiamento terapeutico che comunemente si utilizza nei confronti dei fattori di rischio delle malattie vascolari quali l'ipertensione o le dislipidemie. I vantaggi del trattamento di questi fattori di rischio sono stati però documentati con trial clinici randomizzati e controllati che non sono disponibili nel caso del MCI. In assenza di evidenze derivate da clinical trial non è giustificato mettere in atto alcun intervento farmacologico specifico per le demenze in soggetti in cui si è diagnosticato un MCI. E' attualmente in corso un largo studio randomizzato e controllato contro placebo promosso dal National Institute of Aging statunitense nel quale 720 soggetti con MCI definito come disturbo isolato di memoria vengono assegnati a donepezil, vitamina E o placebo. Sulla base dei risultati di questo e di altri studi sarà in futuro possibile rivedere questa posizione. Per il momento sembra ragionevole considerare il MCI prevalentemente come obiettivo di specifici protocolli di ricerca e considerare un nuovo schema classificatorio. Se la demenza è infatti una sindrome cui possono contribuire diverse malattie e processi patologici e se molte demenze hanno un andamento progressivo sembra sensato introdurre una differenziazione del MCI in funzione della sua più probabile evoluzione in diverse forme di demenza.( ). La seconda più frequente forma di demenza è quella vascolare e, tra le forme degenerative primarie, la demenza con corpi di Lewy sembra essere la più frequente dopo la AD, seguita dalla demenza frontotemporale. La demenza con corpi di Lewy si caratterizza per la preminenza di disturbi del movimento a carattere extrapiramidale mentre, nella FTD sono particolarmente evidenti i disturbi del comportamento. E' esperienza clinica comune che il MCI si presenta in soggetti anziani che possono presentare segni di malattia cerebrovascolare, disturbi del movimento che sono caratteristici del morbo di Parkinson o disturbi comportamentali. Una possibile classificazione del MCI potrebbe quindi essere:
MCI Amnestico
MCI con compromissione isolata di una sola funzione cognitiva diversa dalla memoria
MCI con compromissione di più funzioni cognitive diverse dalla memoria
MCI con compromissione di più funzioni cognitive oltre la memoria (Questionable dementia)
Isolato o associato a:
malattia cerebrovascolare (precedente stroke o TIA)
disturbi del movimento (Parkinsonismo)
disturbi psicologici e comportamentali

	Mild Cognitive impairment con compromissione
Associato a:	Solo Memoria(MCI amnestico)	Più funzioni cognitive non memoria	Una funzione cognitiva non memoria	Memoria e una (a) o più (b) funzioni cognitive *
Nulla
Compromissione vascolare
Disturbi del movimento
Disturbi psicologici o comportamentali

* "Questionable dementia" (CDR 0.5)

Il percorso diagnostico per la diagnosi di demenza.
Il percorso diagnostico si dovrà basare oltre che sulla raccolta mirata della storia clinica del paziente e sull'esame obiettivo, anche su un'attenta valutazione delle capacità funzionali e cognitive del paziente.
Il percorso diagnostico per la diagnosi di demenza dovrà vedere coinvolte le due figure del medico di famiglia per la prima fase di screening e il neurologo per la seconda e terza (fase di conferma diagnostica e diagnosi differenziale all'interno delle demenze). III
La demenza è una compromissione della memoria e di almeno un'altra capacità cognitiva che si accompagna ad una diminuzione delle capacità funzionali del soggetto. In alcune forme di demenza differenti dalla malattia di Alzheimer, il disturbo di memoria può non essere presente all'esordio ed essere preceduto da importanti disturbi comportamentali. Per tutte le forme o le situazioni riconducibili al MCI si raccomanda da parte dello specialista un completo inquadramento diagnostico come previsto nel capitolo precedente. III
Fase di screening
Questa fase può essere gestita prevalentemente dal medico di famiglia ed è finalizzata a:
- formulare il sospetto diagnostico
- individuare le principali cause che possono indurre un deficit cognitivo
Anamnesi mirata.
Andrà attentamente valutata la presenza di gravi malattie internistiche che possono dar luogo ad encefalopatie come l'iper o ipotiroidismo, l'insufficienza epatica, renale o respiratoria, il diabete e l'ipertensione arteriosa. I
Andranno considerate anche condizioni che possono causare deficit di acido folico o di vitamina B12, i quali sono noti causare o contribuire al manifestarsi di una riduzione delle capacità cognitive. I
Si dovrà valutare l'esistenza di un abuso di assunzione di alcoolici o di altre sostanze e l'esposizione a tossici ambientali e/o presenti nell'ambiente di lavoro. Andrà inoltre valutata la presenza di patologie psichiatriche, di pregressi traumi cranici e, in particolare, di altre malattie neurologiche. I
Particolarmente attenta dovrà essere l'anamnesi sui farmaci assunti dal soggetto in quanto molti di essi, specie nell'anziano, possono aggravare la demenza o ne possono mimare la presenza. Queste sindromi possono essere facilmente controllate o migliorate sospendendo l'assunzione del farmaco responsabile o riducendo i dosaggi. I
E' inoltre fondamentale che il medico indaghi sulla presenza di demenze in altri membri della famiglia. I
Esame obiettivo mirato
L'esame fisico dovrà tenere in conto i principi medici generali di esecuzione e comprendere necessariamente un esame neurologico completo. I
Il medico dovrà considerare attentamente la presenza di menomazioni fisiche e sensoriali che potrebbero giustificare una risposta anormale ai test e alle indagini effettuate. I
Valutazione funzionale
Questa valutazione può essere effettuata informalmente chiedendo al soggetto e ai suoi famigliari come vengono gestite le azioni del vivere quotidiano. Preferibilmente ciascun medico dovrebbe familiarizzarsi con almeno una scala di valutazione standardizzata delle attività del vivere quotidiano. E' consigliato l'uso della IADL (Instrumental Activities of Daily Living), che indaga 16 attività del vivere quotidiano e che viene spesso utilizzata nel corso di studi clinici controllati. I
Valutazione cognitiva
E' indispensabile, soprattutto nelle fasi iniziali di una demenza, quando è incerta la presenza stessa del deterioramento, effettuare un'indagine sistematica sulle differenti aree cognitive la cui traccia potrebbe essere fornita dai sintomi d'esordio precedentemente indicati. Preferibile, anche per il medico di famiglia, è comunque una indagine formale tramite strumenti strutturati e standardizzati, allo scopo di fornire indicazioni obiettive sull'esistenza del deficit cognitivo, di indicare le aree cognitive colpite e di fornire una valutazione quantitativa della gravità degli eventuali deficit utile nel corso del follow-up. III
Si può ricorrere a numerosi strumenti di screening per l'indagine delle diverse aree cognitive. Fra tutti il più utilizzato è il Mini Mental State Examination (MMSE) di Folstein per il quale esiste una versione italiana e che è stato validato su una popolazione di normali italiani ( ). Un altro strumento validato sulla popolazione italiana è il Milan Overall Dementia Assessement che è stato costruito avendo come paradigma la demenza di Alzheimer ( ). I
Bisogna tenere presente che i test di screening non sono strumenti che permettono da soli la diagnosi di demenza, anche se possono quantificare il livello di deficit cognitivo individuale del paziente. Possono però documentare la presenza di ridotte funzioni cognitive in più dominî, come richiesto dai criteri diagnostici di demenza. I
Test di laboratorio.
Anche se i dettagli dei test da effettuare dipendono dalla diagnosi che si sospetta, si possono delineare i seguenti esami di laboratorio e radiologicicome necessari e da eseguire come routine:
- emocromo con formula,
- elettroliti,
- VES,
- glicemia,
- azotemia,
- creatininemia,
- esame delle urine,
- test di funzionalità tiroidea (per escludere la presenza di una demenza da ipo o ipertiroidismo),
- livelli ematici di vitamina B12 e folati (per escludere la presenza di una demenza da carenza vitaminica),
- test serologici per la lue (per escludere una demenza luetica).
- Protidemia e proteogramma
- Rx torace
Altri esami di laboratorio in singoli pazienti possono essere utili anche se non è necessario vengano inseriti nella routine:
- funzionalità epatica
- serologia per l'HIV-1 (AIDS-demenza complex),
- emogasanalisi (sindromi ipossiche croniche),
- metaboliti urinari di sostanze d'abuso,
- escrezione urinaria di metalli pesanti,
- ricerca di autoanticorpi per la ricerca di malattie autoimmunitarie.
Lo studio di validazione delle LG della SIN ha evidenziato come le procedure previste per la fase di screening da parte del medico di famiglia siano da questi largamente disattese. E' inoltre risultato evidente che molti pazienti giungono direttamente all'osservazione dello specialista senza essere stati visti dal medico di famiglia. E' difficile però prefigurare un qualunque percorso diagnostico e ancora di più assitenziale che prescinda dalla figura del medico di famiglia. Per questi motivi nella fase di conferma diagnostica lo specialista dovrà completare tutte le indagini previste per la fase di screening che non fossero state eseguite dal medico di famiglia. Lo specialista neurologo si farà carico di comunicare al medico di famiglia i risultati di tutte le indagini eseguite. Lo specialista inltre faciliterà e si farà anche promotore di iniziative formative rivolte al medico di famiglia. In particolare l'obiettivo dovrà essere quello di sensibilizzare i medic di famiglia sulla problematica delle demenze in maniera analoga a quanto già avviene per iniziative di prevenzione secondaria dei tumori.
Fase di conferma diagnostica e diagnosi differenziale.
Valutazione neuropsicologica.
Anche se non strettamente necessaria per la diagnosi di demenza, ogni paziente al momento della prima diagnosi, e in particolare nel caso della Malattia di Alzheimer, dovrebbe avere una valutazione neuropsicologica completa. II
L'esecuzione di una adeguata batteria di test neuropsicologici può fornire indicazioni indispensabili sull'esistenza e gravità del deficit cognitivo, sulle aree cognitive compromesse e per valutare la progressione di malattia nel corso del follow-up. A questo scopo si raccomanda l'uso di batterie di test neuropsicologici validate su popolazioni italiane: la MDB (Mental Deterioration Battery) ( ) o la batteria di test proposti nell'ambito dello Studio Multicentrico Italiano sulla Demenza (SMID)( )II eventualmente integrate con test singoli, validati nella popolazione italiana, intesi ad esplorare le varie aree cognitive coinvolte nel decadimento cerebrale (linguaggio, memoria, prassia, attenzione, funzioni esecutive e visuospaziali) II.
Valutazione comportamentale - psicologica.
La valutazione dei BPSD è parte indispensabile del percorso diagnostico-terapeutico. I sintomi comportamentali sono di solito identificati sulla base dell'osservazione del paziente mentre i sintomi psicologici sono principalmente identificati e valutati sulla base dell'intervista al paziente ed ai familiari.
I sintomi comportamentali e psichiatrici sono comuni nella malattia di Alzheimer (AD) , nella demenza vascolare (VaD) e nelle forme miste, ma non sono compresi nei comuni criteri diagnostici. I sintomi neuropsichiatrici sono altamente frequenti nelle demenze frontotemporali (FTD) e nella demenza a corpi di Lewy (DLB) e, per queste demenze, sono uno dei criteri diagnostici. I
E' raccomandato l'uso di scale specifiche quali il Neuropsichiatric Inventory (NPI) ( , ) e di cui esiste una versione italiana che permette di misurare la frequenza e la gravità dei disturbi comuni alla malattia di Alzheimer e, in misura minore, altre demenze, il Behavioral Pathological Rating Scale for Alzheimer Disease (BEHAVE-AD) focalizzato sui sintomi psicologici specifici della malattia di Alzheimer, o la Behavioral Scale del Consortium to Establish a Registry in AD (CERAD) che analizza sia i sintomi comportamentali che psicologici. III
Andrà valutata con particolare attenzione la presenza di depressione ed è raccomandabile l'utilizzo di strumenti standardizzati quali la scala di Hamilton o la Beck Inventory per la depressione. La depressione può infatti influire sulla performance cognitiva del soggetto o caratterizzarsi come una risposta reattiva alla presenza del disturbo cognitivo stesso. I
Valutazione dei disturbi extrapiramidali
I disturbi del movimento più frequenti sono forse i disturbi extrapiramidali (EPS), che possono essere osservati nella AD, nella VaD, nelle forme miste, nella CJD, sono tipici della demenza associati a malattia di Parkinson (PD) e nella demenza a corpi di Lewy (LBD), nella degenerazione cortico basale (CBD), nella Paralisi Sovranucleare Progressiva (PSP) e nella atrofia multisistemica (MSA). I
La presenza di EPS è parte dei criteri diagnostici del PD con demenza, della LBD e della PSP.
E' raccomandato l'uso di scale specifiche per la valutazione dei EPS quali l'Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) ( ) III
Neuroimaging cerebrale.
Gli esami di neuroimaging cerebrale "anatomico" ( TAC, RMI ) sono obbligatori almeno al momento della prima diagnosi, se non altro per una corretta diagnosi differenziale e per la valutazione di una eventuale componente vascolare, ed anche in occasione di particolari importanti variazioni nel decorso clinico del paziente. Studi volumetrici sull'ippocampo restano attualmente confinati a protocolli di ricerca. Anche gli studi di MR-spettroscopia sono nell'ambito della ricerca scientifica. I
Gli esami di neuroimaging cerebrale "funzionale", quali la SPECT e la PET , che forniscono indicazioni sullo stato funzionale e sul metabolismo cerebrali, sono indicati in casi di demenza a presentazione atipica o ad evoluzione atipica. III
Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. III
Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca. III
Esame liquorale.
Una puntura lombare dovrebbe essere eseguita quando sia presente o si sospetti una carcinomatosi meningea, una infezione del sistema nervoso centrale, sierologia per lue positiva, sospetto di vasculite del sistema nervoso centrale, una demenza non usuale o rapidamente progressiva e immunosoppressione. I
Il dosaggio liquorale di sostanze con un potenziale ruolo patogenetico nelle demenze (beta-amilode, proteina tau) è di grande interesse scientifico e andrà eseguito nell'ambito di protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la richiesta del consenso informato del paziente o di sua persona di riferimento. ( )III
Elettroencefalogramma.
L'elettroencefalogramma è un esame fondamentale nella valutazione di sospette encefaliti, nella malattia di Jakob-Creutzfeldt e quando siano presenti crisi epilettiche. I
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale deve avere come primo obiettivo quello di individuare quelle demenze che possono regredire o non progredire una volta rimosse le cause. Si dovrà inoltre escludere che il quadro sia dovuto a depressione la distinzione è in questo caso spesso facilitata da un accurato esame neuropsicologico, ripetuto nel tempo e dopo eventuale terapia specifica. II
Una volta escluso che la demenza sia dovuta a cause che possono essere rimosse si dovranno individuare le demenze di origine vascolare. In queste demenze è ragionevole attendersi che il controllo dei fattori di rischio vascolare possa migliorare la prognosi del paziente. II
Una volta che sia esclusa anche la presenza di una demenza vascolare ci si troverà in presenza di una demenza degenerativa primaria. In questo gruppo di demenze la Malattia di Alzheimer è la forma più frequente e paradigmatica ma si riconoscono sempre più frequentemente un certo numero di malattie e di sindromi che, pur nel sostanziale quadro unitario di demenza, presentano caratteristiche peculiari in termini di ereditarietà, manifestazioni cliniche e soprattutto di risposta al trattamento. I
Un inquadramento delle diverse manifestazioni e delle diverse sindromi è inoltre una premessa a che nel futuro si possa essere in grado di individuare più facilmente le forme che rispondono a differenti trattamenti e i meccanismi eziopatogenetici di queste malattie. III

Classificazione delle demenze.
Demenze trattabili
Questo gruppo di demenze, generalmente riferibili a cause infettive, metaboliche, psichiatriche, lesioni occupanti spazio o idrocefalo normoteso) costituiscono meno del 15% di tutte le demenze, e il loro riconoscimento è possibile grazie alle indagini cliniche, di laboratorio e strumentali sopra riportate.
L'idrocefalo normoteso è caratterizzato da disturbi della marcia, incontinenza urinaria e declino cognitivo che compaiono abitualmente in questa sequenza. E' questa una condizione che può in alcuni casi rispondere all'intervento di shunt ventricolo-peritoneale. I
Quando queste condizioni sono escluse, le più frequenti condizioni di demenza sono la Malattia di Alzheimer e le demenze vascolari.
Demenza vascolare
Costituisce circa il 10-15% di tutte le demenze ed è causata da uno o più piccoli infarti o da infarti di grandi dimensioni. Spesso lesioni vascolari sono presenti in pazienti che presentano clinicamente delle forme degenerative primarie confermate anche dal punto di vista anatomopatologico.( ) I
Sono stati proposti criteri per la diagnosi di demenza vascolare ( ) probabile che viene formulata in base ai seguenti criteri:
- evidenza clinica di demenza
- evidenze cliniche e di neuroimaging (TAC, RMN) di malattia cerebrovascolare
- relazione evidente o indiretta tra la demenza e la malattia cerebrovascolare (esordio, fluttuazioni, deterioramento "a scalini" dei deficit cognitivi).
Una volta giunti ad una diagnosi di demenza vascolare sarà utile differenziare i seguenti sottotipi II:
1. Demenza Multinfartuale.
Dovuta a larghi infarti multipli e completi in zone corticali o sottocorticali, di solito con zone perifocali che presentano infarti incompleti che coinvolgono la sostanza Bianca.
2. Demenza da infarti strategici.
Un singolo infarto cerebrale spesso di dimensione lacunare che danneggia aree critiche funzionali come il giro angolare, il talamo, il proencefalo basale, i territori delle cerebrali posteriori o anteriori.
3. Malattia dei piccoli vasi con demenza.
Biswanger,
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy),
demenza lacunare o stato lacunare (état lacunaire),
lacune multiple con estensivi infarti perifocali incompleti corticali e subcorticali,
angiopatiia ipertensiva e arteriosclerotica,
angiopatia amiloide (inclusa la British dementia)
collagenopatie o malattie vascolari con demenza.
4. Demenza ipossico-ischemica (da ipoperfusione)
Encefalopatia diffusa anossico-ischemica
Danno localizzato dovuto a vulnerabilità selettiva
Infarto incompleto della sostanza bianca
Infarto di Border-zone
5. Demenza emorragica
Ematoma traumatico subdurale
Emorragia subaracnoidea
Ematoma cerebrale
Trombosi venosa
6. da altri meccanismi

Demenze degenerative primarie.
La possibilità di una componente vascolare che giustifichi il quadro di demenza andrà sempre valutata in tutti i pazienti. Nel caso in cui la compromissione cognitiva non possa essere completamente attribuibile a danno vascolare è necessario eseguire una ulteriore diagnosi differenziale all'interno delle rimanenti demenze non secondarie e degenerative. Un possibile schema classificatorio è quello che identifica le seguenti forme di demenza ( ).III
Malattia di Alzheimer.
Criteri diagnostici
I criteri più utilizzati per la diagnosi della malattia di Alzheimer sono quelli proposti nel 1984 dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group (NINCDS-ADRDA) e dai criteri del DSM IV.
I criteri proposti dal NINCDS-ADRDA prevedono diversi livelli di probabilità nella diagnosi. Si è osservato che la diagnosi clinica di Malattia di Alzheimer probabile secondo i criteri NINCDS-ADRDA e secondo i criteri del DSM III R (praticamente sovrapponibili a quelli del DSM IV) sono confermati anche alla diagnosi neuropatologica nell' 89-100% dei casi ( , , , ).I
Criteri NINCDS-ADRDA National Institute and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group Criteria
I) I criteri per la diagnosi clinica di malattia di Alzheimer probabile includono:
- demenza stabilita all'esame clinico e documentata dal Mini Mental Status Examination, Blessed Dementia scale, o da qualche altro test di valutazione simile e confermato da test neuropsicologici
- deficit in due o più aree cognitive
- peggioramento progressivo della memoria e di altre funzioni cognitive
- assenza di disturbi della coscienza
- esordio tra l'età di quaranta e di novanta anni, più spesso dopo i sessantacinque anni di età
- assenza di disturbi sistemici o di altre malattie del sistema nervoso che potrebbero da sole giustificare il progressivo deficit cognitivo e di memoria;
II) La diagnosi di probabile malattia di Alzheimer é supportata da:
- deterioramento progressivo di specifiche funzioni cognitive quali il linguaggio (afasia), capacità motoria (aprassia), e percezione (agnosia)
- riduzione delle capacità nelle attività del vivere quotidiano e alterazioni comportamentali
- storia familiare di disordini simili particolarmente se confermati con esame neuropatologico
- esami di laboratorio come segue:
- esame liquorale normale alle tecniche di analisi standard
- EEG normale o con alterazioni non specifiche quali aumento di attività lenta
- evidenza di atrofia cerebrale alla TAC o alla RMN con progressione documentata da osservazioni successive.
III) Altre caratteristiche cliniche che possono confermare la diagnosi di probabile malattia di Alzheimer includono:
- comparsa di "plateau" nella progressione della malattia
- sintomi associati di depressione, insonnia, incontinenza, delirio, illusioni, allucinazioni, improvvisi e incontrollati scoppi verbali, emozionali o di attività fisica, disordini sessuali e perdita di peso
- altre anormalità neurologiche in alcuni pazienti specialmente in quelli con malattie di grado avanzato possono includere aumentato tono muscolare, mioclonie o disturbi del cammino
- crisi epilettiche in malattie avanzate
- TAC normale per l'età.
IV) Caratteristiche che rendono incerta la diagnosi di probabile malattia di Alzheimer
- inizio improvviso
- segni neurologici focali come emiparesi, perdita di sensibilità, deficit del campo visivo e mancata coordinazione motoria nelle fasi precoci della malattia
- crisi epilettiche o disturbi del cammino all'inizio o molto precocemente nel corso della malattia.
V) Diagnosi clinica di malattia di Alzheimer possibile:
- può essere fatta sulla base della sindrome demenziale, in assenza di altri disordini neurologici psichiatrici o sistemici sufficienti a causare demenza e in presenza di variazioni nell'insorgenza nella presentazione o nel decorso clinico
- può essere fatta in presenza di un secondo disturbo cerebrale che é in grado di produrre demenza ma che non é giudicato essere la causa della demenza
- deve essere usata per fini di ricerca quando un deficit severo delle capacità cognitive gradualmente progressivo é presente senza che sia possibile identificare un altra causa;
VI) Criteri per la diagnosi di malattia di Alzheimer definita sono:
- i criteri clinici di probabile malattia di Alzheimer e quadro istopatologico di malattia di Alzheimer ottenuto con biopsia cerebrale o all'autopsia

Criteri DSM IV:
I criteri diagnostici del DSM IV per la diagnosi di MA prevedono che oltre ai criteri A e B comuni a tutte le demenze il rispetto di altri quattro criteri (C,D,E,F):
Criterio A. Presenza di deficit cognitivi multipli che si manifestano con
b- Compromissione di memoria
c- Uno o più dei seguenti disturbi cognitivi
a afasia
b aprassia
c agnosia
d distubo delle funzioni esecutive
Criterio B. I disturbi ai punti A1 e A2 causano una compromissione significativa delle capacità di funzionamento sociale e occupazionale e rappresentano un declino significativo rispetto ai precedenti livelli di capacità funzionale
Criterio C. Il decorso della malattia è caratterizzato da un inizio graduale e da un declino cognitivo continuo
Criterio D. I deficit cognitivi dei punti A1 e A2 non sono dovuti a:
- altre condizioni del sistema nervoso centrale che causano deficit progressivi nella memoria e nei processi cognitivi (malattie cerebrovascolari, malattia di Parkinson, corea di Huntinghton, ematoma subdurale, idrocefalo normoteso, tumori cerebrali)
- malattie sistemiche che sono note causare demenza (ipotiroidismo, carenze di vitamina B12 o acido folico, deficienza di niacina, ipercalcemia, neurosifilide, infezione da HIV)
- condizioni sostenute da sostanze esogene (farmaci, tossici, etc)
Criterio E. Il deficit non occorre esclusivamente nel corso di delirium
Criterio F. Il disturbo non è meglio spiegato da una condizione psichiatrica come la depressione maggiore o la schizofrenia.
Nei casi in cui lo studio famigliare evidenzia una trasmissione autosomica dominante è indicata una indagine genetica mirata ad identificare mutazioni dei geni della proteina precursore dell'amiloide (APP) o della presenilina 1 e 2 (PS1 e PS2). I
Altre indagini genetiche su fattori potenzialmente in grado di modulare caratteristiche cliniche della malattia (ApoE, IL 1 a ecc.) sono di grande interesse scientifico e andranno eseguite nell'ambito di specifici protocolli di ricerca. III
Anatomia patologica della malattia di Alzheimer
I grovigli neurofibrillari (NFT) con le placche neuritiche ed i neuriti distrofici sono considerati i maggiori segni distintivi della malattia di Alzheimer. Esiste una notevole eterogeneità clinica, genetica e neuropatologica della malattia. La concomitanza di demenza e lesioni neuropatologiche tipo Alzheimer in pazienti con morbo di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy ha suggerito invece un probabile meccanismo patogenetico comune per differenti forme cliniche ( ). Non esiste ancora un consenso unanime per la definizione dei criteri neuropatologici tipici della demenza di Alzheimer ( , ). La diagnosi di malattia si basa sul riscontro autoptico di placche senili, depositi neurofibrillari e angiopatia amiloide che rappresentano i marker tipici, se non esclusivi, della malattia. I marker neuropatologici della malattia di Alzheimer sono riscontrabili anche in soggetti anziani non dementi; il riscontro anatomo patologico nella Malattia di Alzheimer è utile ai fini di conferma diagnostica in presenza di demenza clinicamente diagnosticata. I
Demenza frontotemporale inclusa la demenza di Pick.
Questo gruppo di demenze, che in fasi tardive o intermedie possono essere indistinguibili dalla malattia di Alzheimer, sono caratterizzate in fase iniziale dalla preminenza dei sintomi comportamentali, affettivi e del linguaggio sul deficit di memoria che può essere lieve o addirittura assente. II
La demenza fronto-temporale (DFT) comprende un insieme di sindromi degenerative, istopatologicamente non omogenee , caratterizzate da una atrofia selettiva e spesso asimmetrica delle porzioni anteriori dei lobi frontali e temporali. Queste sindromi degenerative focali si apparentano storicamente alla classica 'Demenza presenile di Pick' ( ), che si caratterizzava, oltre che per la localizzazione fronto-temporale delle lesioni atrofiche e per la corrispondente sindrome comportamentale e neuropsicologica, anche per un rigonfiamento delle cellule corticali e per la presenza di inclusioni argentofile, chiamate appunto 'corpi di Pick'.
Le DFT sono forme degenerative focali, che colpiscono in modo selettivo e spesso asimmetrico le porzioni anteriori dei lobi frontali e temporali, che danno luogo a disturbi comportamentali e neuropsicologici tipici della corrispondente localizzazione lesionale. Altre forme degenerative focali possono colpire in modo altrettanto selettivo ed asimmetrico porzioni del mantello corticale, dando luogo a sindromi lesionali egualmente specifiche. Così, quando le lesioni degenerative colpiscono selettivamente le aree peri-silviane dell'emisfero sinistro, osserviamo la forma non-fluente di afasia progressiva primaria isolata da Mesulam ( ) e descritta già nel lavoro pionieristico di Pick (44). Quando è, invece, selettivamente colpito il lobo temporale sinistro, con un preferenziale interessamento della corteccia temporo-polare ed infero-temporale, abbiamo il quadro clinico della 'demenza semantica' ( ), vale a dire una forma fluente di afasia, caratterizzata soprattutto dall'ano mia e da un severo deficit nella comprensione delle parole.
Le implicazioni cliniche della locazione anatomo-funzionale delle lesioni nella FTD sono:
(a) la prevalenza nella maggior parte dei pazienti con DFT dei disturbi comportamentali (dovuti alla lesione delle strutture fronto-orbitarie, fronto-polari e temporo-polari) rispetto a quelli cognitivi;
(b) il relativo risparmio delle funzioni mnesiche, sottese dalla formazione ippocampale;
(c) all'interno delle attività neocorticali, la maggior compromissione delle funzioni 'esecutive', sottese dalle strutture dorso-laterali del lobo frontale, rispetto a quelle linguistiche, prassiche e visuo-spaziali, sottese dalle aree associative posteriori della corteccia.
A differenza della malattia di Alzheimer nella DFT, sono i disturbi comportamentali ad aprire il quadro sintomatologico ( ) ed i disturbi neuropsicologici riguardano più le funzioni esecutive e di programmazione che non la memoria di eventi quotidiani, che rimane a lungo relativamente conservata ( , ). Inoltre, i reperti neuroradiologici e di neuroimaging funzionale dotati di maggior valore diagnostico riguardano nella MA la formazione ippocampale ( , ) e nella DFT le porzioni anteriori dei lobi frontali e temporali ( ).
Creutzfeldt-Jakob e altre malattie da prioni.
Queste demenze sono rarissime ma necessitano in ogni caso di essere riconosciute. Esiste infatti un rischio di trasmissione in seguito ad esposizione a tessuti contaminati come nel caso del trapianto di cornea. I
Demenza con corpi di Lewy.
Questa forma è particolarmente frequente e potrebbe contendere il posto di seconda più comune forma di demenza alle demenze vascolari ed è caratterizzata da una variabile combinazione di più categorie di sintomi: a) alterazioni fluttuanti delle abilità cognitive, b) alterazioni neurpsichiatriche; c) parkinsonismo; d) disautonomia
I criteri diagnostici clinici attuali (2) indicano che la DLB è una malattia progressiva che all'esordio presenta minima o nessuna alterazione della memoria episodica mentre assai maggiori sono le alterazioni visuospaziali e attentivo-esecutive. La presenza di almeno 2 di 3 sintomi principali (fluttuazioni dell'attenzione, allucinazioni visive ricorrenti, parkinsonismo) insieme alla variabile presenza di segni e sintomi di supporto (cadute ripetute, sincope, perdita di coscienza transitoria, sensibilità ai neurolettici, deliri, allucinazioni oltre che visive) permette la diagnosi di "probabile DLB".
E' stato proposto il concetto dello "spettro" della presentazione clinica della malattia dei corpi di Lewy, spettro che va dal morbo di Parkinson (PD) con preminenti sintomi motori alla DLB con precoci alterazioni psichiatriche e cognitive. Alcuni pazienti con PD possono sviluppare nel corso della malattia alterazioni neurocognitive e psichiatriche ed in tal caso verranno considerati PD plus demenza o PD plus DLB. Per convenzione (1) la diagnosi sarà di DLB e non di PD plus demenza se i disturbi motori e neurocognitivi-psichiatrici si sviluppano entro i 12 mesi l'uno dall'altro.
Dato che segni parkinsoniani compaiono tardi nella classica Malattia di Alzheimer, o non compaiono affatto, una demenza con corpi di Lewy deve essere sempre sospettata in quei casi di Malattia di Alzheimer che mostrano in fase iniziale segni extrapiramidali. Oltre ai segni motori questa demenza si caratterizza anche per la frequente presenza, anche in fase iniziale di malattia, di sintomi allucinatori in particolare visivi, ben dettagliate e reiterate ( ). II
Nonostante la non elevata specificità di questi sintomi e segni ai fini della diagnosi differenziale, è importante sospettare la demenza a corpi di Lewy per la particolare sensibilità ai neurolettici di questi pazienti. III
I pazienti con DLB soffrono di ripetute e inaspettate cadute e sincopi. Si ritiene che questi episodi siano da mettere in relazione con una alterata funzione autonomia cardiovascolare con conseguente ipotensione ortostatica ed ipersensibilità dei seni carotidei. E' opportuno pertanto che in questi pazienti sia adeguatamente monitorata la funzione cardiovascolare e autonomica e vengano instaurati gli opportuni interventi.
Malattia di Parkinson.
La demenza complica frequentemente il quadro della malattia di Parkinson nelle sue fasi avanzate. I
La demenza complica frequentemente il quadro della malattia di Parkinson (MP), specialmente nelle sue fasi avanzate; si stima che la prevalenza si aggiri intorno al 20-30% dei casi e l'incidenza sia 3-6 volte superiore rispetto alla popolazione sana con analoghe caratteristiche demografiche. Clinicamente, il prototipo principale della demenza nella MP è rappresentato da una sindrome disesecutiva con stigmate affettivo-comportamentali; in un certo numero di casi il profilo appare però essere sovrapponibile a quello della demenza di Alzheimer (AD) oppure della demenza a corpi di Lewy.
Paralisi sopranucleare progressiva.
La PSP rappresenta la seconda forma più comune di parkinsonismo dopo il PD. I pazienti con PSP presentano precoce instabilità posturale, paralisi di verticalità dello sguardo, parkinsonismo bilaterale che in genere non trae beneficio dalla terapia con L-dopa, paralisi pseudobulbare. Frequentemente è presente disartria e disfagia. Le alterazioni cognitive compaiono nel decorso della malattia nella maggioranza dei pazienti ed in genere esordiscono con segni tipo disfunzione dei lobi frontali. Un marcato rallentamento dei movimenti saccadici verticali è segno spesso precoce che precede la paralisi di verticalità e può permettere di differenziare queste diverse forme. In genere i pazienti con PSP presentano precocemente una sintomatologia da alterato funzionamento dei lobi frontali con apatia, alterato pensiero astratto, diminuita fluenza verbale, comportamento imitativo e segni di rilascio frontale. Questi segni sono raramente presenti così precocemente negli altri parkinsonismi.
I criteri diagnostici clinici più attuali (NINDS-SPSP) ( , )Clinical Criteria) richiedono per la diagnosi di probabile PSP la presenza obbligatoria dei seguenti 3 elementi: graduale progressività del disturbo, esordio dopo i 40 anni, oftalmoparesi sovranucleare verticale e instabilità posturale prominente con cadute nel primo anno di esordio dei sintomi. La diagnosi passa da probabile a possibile in assenza della paralisi di verticalità dello sguardo ma con presenza del rallentamento della velocità dei saccadi verticali.
Degenerazione cortico basale.
Tipicamente i sintomi e segni motori sono insidiosi, cronici e progressivi con esordio in genere asimmetrico e non rispondono al trattamento con L-dopa. Le prinicipali alterazioni motorie comprendono oltre al parkinsonismo distonia asimmetrica di un arto (in genere l'arto superiore), instabilità posturale e della marcia con cadute; anormalità sovranucleari dei movimenti oculari, ed in particolare aumentata latenza dei saccadi orizzontali con normale velocità (a differenza della PSP) I pazienti con CBD hanno alterazioni della produzione verbale con disfonia, ecolalia e palilalia e spesso diventano anartrici ed afonici.
I profili neuropsicologici sono in genere anormali e spesso simili a quelli dei pazienti con PSP mostrando predominanti segni di alterate funzioni esecutive di pertinenza dei lobi frontali. I pazienti con CBD di solito hanno alterazioni prassiche e difficoltà di denominazione maggiori dei pazienti con PSP. In confronto con i pazienti con AD i pazienti con CBD hanno in genere minori e meno precoci alterazioni della memoria mentre sono maggiormente compromessi nelle prove di prassia, digit span, e nelle prove motorie mono o bi-manuali. Circa il 50% dei pazienti con CBD sviluppa il fenomeno dell'arto alieno in cui vi è incapacità a riconoscere come proprio un arto in particolare in assenza di controllo visivo. Il fenomeno è spesso associato ad attività autonoma dell'arto, attività che viene percepita dal soggetto come al di fuori del suo controllo.
Le alterazioni neuropsichiatriche sono caratterizzate, oltre che dalla sindrome frontale e sottocorticale, da possibile depressione, apatia, ansia, irritabilità, agitazione, disinibizione, deliri e aspetti ossessivi compulsivi.
Malattia di Huntington.
E' una malattia ereditaria a carattere autosomico dominante. Clinicamente sono preminenti i movimenti involontari (corea) e i sintomi psichiatrici sulla demenza che compare più tardivamente. Attualmente, oltre alla familiarità positiva, è possibile la diagnosi genetica. II

Tabella di sintesi per l'indagine diagnostica nel sospetto di demenza.

Esame	Consiglio	Commenti
Anamnesi mirata	indicato	Attenta ricerca di disturbi della memoria,linguaggio, attenzione, capacita` di giudizio, orientamento spazio temporale etc..;
Esame obiettivo generale e neurologico	indicato	Attenta ricerca di segni di malattie sistemiche e/o neurologiche (segni focali, extrapiramidali, etc)
Valutaz. neuropsicologica
Test di screening	indicato	Evidenziazione del deficit cognitivo
Batterie complete	indicato	Definizione del profilo cognitivo e del livello di gravita` del deterioramento
Test specifici	speciale	Definizione e quantificazione del deficit di specifiche aree cognitive
Esami di laboratorio
Esami ematici ed urine	indicato	Esclusione di patologia sistemica di rilievo o identificazione di fattori di rischio vascolari
Sierodiagnosi lue	indicato	Demenza luetica
Vit. B12, ac. folico	indicato	Esclusione di carenze vitaminiche
Funzionalita` tiroidea	indicato	Esclusione di disfunzionalita` tiroidea
HIV	speciale	In soggetti con deterioramento dndd, soprattutto se giovani
Screening malattie metaboliche	speciale	Malattia di Wilson, malattie mitocondriali etc
Indagini genetiche	speciale	Forme di malattia di Alzheimer con ereditarietà autosomica dominante Malattia di Huntington
Rx - torace	indicato	Esclusione di patologia respiratoria ostruttiva cronica
Elettroencefalogramma	indicato	Quadri particolari nelle forme encefalitiche e nella malattia di Creutzfeldt-Jakob
TC o MRI - cranio	indicato	Esclusione di lesioni strutturali (idrocefalo, ematoma subdurale, tumori intracranici); identificazione di quadri di atrofia corticale e/o sottocorticale; atrofia dei lobi temporali nelle fasi precoci della malattia di Alzheimer
SPECT/PET	integrativo	Identificazione di deficit funzionali in aree morfologicamente indenni
Esame del liquor	speciale	Utile nel sospetto di vasculiti, malattie infettive e malattie infiammatorie del SNC

Indicato: esame o valutazione che trova indicazione nella maggioranza dei casi di sospetto di demenza.
Speciale: esame o valutazione che può essere utile in casi particolari.
Integrativo: esame che fornisce informazioni complementari.